한국 MSD(대표 아비 벤쇼산)는 지난 10월 7일부터 11일까지 덴마크 코펜하겐에서 열린 유럽종양학회(ESMO 2016)에서 진행성 비소세포폐암의 1차 치료제로 자사의 항PD-1 면역항암제 '키트루다(성분명: 펨브롤리주맙)’의 단독/병용요법을 평가한 새로운 임상연구 결과를 발표했다고 밝혔다. 이로써 키트루다는 항 PD-1 면역항암제 중 최초이자 현재까지 유일하게 3상 임상시험에서 비소세포폐암 1차 치료제로서 유의한 결과를 보이게 되었다.

PD-L1 발현이 높은(종양비율점수(TPS) ≥50%) 편평 및 비편평 비소세포폐암 환자를 평가한 KEYNOTE-024 연구에서 키트루다는 표준 요법인 백금 기반의 2제 요법에 비해 질환의 진행 또는 사망 위험이 50% 감소하고 사망 위험은 40% 감소한 것으로 나타났다. KEYNOTE-024 연구에서 관찰된 결과를 바탕으로, PD-L1 발현율이 높고 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 편평 및 비편평 비소세포폐암 환자 모두를 대상으로 한 1차 치료제로 항암화학요법 대비 무진행 생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS)의 우월성을 보인 항 PD-1 면역항암제는 현재까지 키트루다가 유일하다 .

KEYNOTE-024에 참여한 독일 그로스 한스도르프 폐 질환 클리닉 마틴 렉(Martin Reck) 박사는 “KEYNOTE-024의 데이터는 키트루다가 비소세포폐암의 현행 치료 방법을 바꿀 잠재성이 있음을 보여준다"며, "이번 연구는 치료의 결정을 위해 폐암 최초 진단 시에 PD-L1 발현율 검사를 포함하는 것이 표준이 되어야 함을 보여주는 추가적인 근거”라고 말했다. 

PD-L1 발현율과 관계없이 전이성 비편평 비소세포폐암 환자를 포함하는 KEYNOTE-021 코호트 G 연구에서는 키트루다와 항암화학요법(카보플라틴/페메트렉시드)을 병용투여 했을 때 객관적 반응률(ORR)이 55%에 달했으며 표준 요법인 항암화학요법 단독 투여에 비해 질환의 진행 또는 사망 위험이 47% 감소한 것으로 나타났다 . 

해당 논문은 각각 뉴잉글랜드 의학저널(NEJM, The New England Journal of Medicine)과 란셋 (Lancet)에 게재됐다.

머크 연구소 소장인 로저 M. 펄머터(Roger M. Perlmutter) 박사는 “항암화학요법은 수 십 년 동안 진행성 비소세포폐암 환자의 표준요법으로 사용됐지만 생존율은 여전히 낮다"며, "이번에 발표된 새로운 데이터는 키트루다 치료가 광범위한 환자에 대해 항암화학요법에 비하여 의미있게 개선된 치료를 제공할 수 있음을 보여준다"고 말했다. 더불어 "이런 측면에서 이들 연구는 폐암과 싸우는 전세계적인 노력에서 새로운 전기를 마련한 것이라고 평가할 수 있을 것"이라며, "더 많은 암 환자들이 건강을 찾을 수 있도록 함께 노력하고 있다”고 말했다. 

이 외에도 유럽종양학회에서는 키트루다의 다양한 결과를 발표했다.

PD-L1 발현율 1% 이상인 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 2/3상 연구(KEYNOTE 010)에 포함된 1,034명의 환자를 6개월간 추가로 추적관찰(중앙값 19.2개월) 한 최신 연구 결과, 여전히 도세탁셀 대비 생존기간 및 무진행 생존기간 등에서 우수한 효과를 유지하고 있는 것으로 나타났다. 특히 PD-L1≥50% 환자의 경우, 치료 18개월 째의 전체 생존율이 46% (2 mg/kg 투여군 HR 0.54, 95% CI, 0.39-0.73; p=0.00004) 및 52% (10 mg/kg 투여군 HR 0.48, 0.35-0.66; p<0.00001) 로 24%인 도세탁셀에 비해 2배 가량 높았고 키트루다 투여 후 반응이 있었던 환자의 약 65% (2 mg/kg 투여군 68%, 10 mg/kg 투여군 63%)는 추가적인 치료 없이도 암이 진행되지 않고 현재까지 생존한 것으로 나타났다. 이는 도세탁셀 투여군 대비 약 4배 이상 높은 수치다. (도세탁셀 투여군: 15%)

또한 방광암, 흑색종 등 12개 암종을 대상으로 한 30건의 단독 또는 병용 연구 결과도 발표됐다. KEYNOTE-052는 절제 불가능 또는 전이성 요로상피성 방광암 환자 350명을 대상으로, 방광암 1차 치료제로서의 키트루다 단독요법 효과를 평가한 연구다. 이번 ESMO에서 발표된 내용은 계획된 중간 분석에서의 첫 100명 환자에 대한 data이다. 연구 결과, 객관적 반응률은 24% (n=24/100) (95% CI, 16-34), 완전 관해는  6% (n=6/100) (95% CI, 2-13)로 나타났으며, 반응이 나타난 환자 중 83% (n=20/24) 는 6개월이 넘게 반응이 지속됐다. 

 

이필리무맙에 반응이 없는 진행성 흑색종 환자를 대상으로 키트루다 단독요법과 연구자 선택 항암화학요법을 비교한 KEYNOTE-002는 장기적인 전체 생존 기간(OS)을 보여주는 35개월까지의 추적 결과를 공개했다. 키트루다(2 mg/kg과 10mg/kg)의 전체 생존기간(OS) 중앙값은 각각 13.4개월과 14.7개월, 그리고 2년 전체 생존율 역시 35.9%와 38.2%로 나타나 화학항암요법(전체 생존기간 중앙값 11.0개월/2년 전체 생존율 29.7%) 대비 이필리무맙 불응성 진행성 흑색종 환자에서의 키트루다 단독 요법이 임상적으로 유의미함을 지속적으로 보여주었다.

한편, 지난 4월 국내에서 비소세포폐암 및 흑색종 1차 치료제로 적응증을 확대한 키트루다는 현재 30여개 암종에서 약 270여건의 임상연구를 진행하고 있다. 또한 지난 8월, 미국 FDA로부터 흑색종, 비소세포폐암에 이어 두경부암에 대한 적응증 승인을 받았다.

기존 치료 경험이 없고 PD-L1 발현율이 높은(TPS≥50%) 305명의 환자를 대상으로 표준 요법인 백금 기반의 2제 요법과 키트루다의 효과를 비교하기 위한 무작위 3상 연구이다. 치료 경험이 없고 EGFR 또는 ALK 변이가 없으며, 동반진단 'PD-L1 1HC 22C3 PharmDx test'를 통해 PD-L1발현율이 높은 환자를 대상으로 진행됐다. 해당 연구에서 30.2% (n=500/1653)의 종양 샘플은 PD-L1 발현율이 50% 이상으로 확인됐다.

다기관, 오픈라벨 1/2상 멀티 코호트 연구인 KEYNOTE-021의 코호트 G는 EGFR 및 ALK 유전자변이 음성인 전이성 비편평 비소세포폐암 환자의 1차 치료 시 키트루다와 항암화학요법(페메트렉시드/카보플라틴) 병용요법과 항암화학요법(페메트렉시드/카보플라틴)의 효과와 안전성을 비교했다. 환자들은 1:1의 비율로 무작위 선정되어 총 4번의 키트루다(200 mg + 카보플라틴 AUC 5((5 mg/mL/min) + 페메트렉시드 500 mg/m²를 3주에 한 번씩 투여)를 투여 받거나, 카보플라틴과 페메트렉시드만을 단독 투여 받았다. 각 군에 참여한 환자의 PD-L1 발현율은 비슷한 비율로 나눠졌다(TPS>=1% 양성 / TPS<1% 음성) 1차 평가항목은 객관적 반응률(ORR)이며, 2차 평가 항목은 무진행 생존기간(PFS), 반응 지속 기간, 전체 생존기간(OS)이다.

기존 치료에 실패한 진행성 비소세포폐암 환자 중 PD-L1 발현이 1% 이상인 환자 1,034명을 대상으로 PD-L1 발현율에 따라 항암화학요법과 키트루다의 치료효능을 전향적으로 비교하기 위한 무작위, 오픈라벨 2/3상 연구 

• 1차 목적은 전체 환자 및 PD-L1이 50% 이상인 환자에서의 키트루다의 생존 기간 및 무진행 생존기간 평가

• PD-L1 발현율 50% 이상 환자 442명, PD-L1 발현율 1-49% 환자 592명을 대상으로 펨브롤리주맙 2 mg/kg (n=345), 10 mg/kg (n=346), 도세탁셀 75 mg/m² (n=343) 치료군(매 3주마다 투여)으로 나누어 비교

• 전체 임상 대상자와 PD-L1 발현율 50% 이상에서 전체 생존율(Overall survival)과 무진행 생존 기간(Progression-free survival)을 평가

o PD-L1 발현율 50% 이상에서 키트루다 투여군이 도세탁셀 투여군에 비해 전체 생존기간 약 50% 개선

(2 mg/kg 투여군 HR 0•54, 95% CI 0•39–0•73; p=0•00004, 10 mg/kg 투여군 HR 0•48, 0•35–0•66; p<0•00001)

o PD-L1 발현율 50% 이상에서 키트루다 투여군이 도세탁셀 투여군에 비해 무진행 생존기간 개선

• 키트루다 투여 후 반응이 있었던 환자의 약 65%(2 mg/kg 투여군 68%, 10 mg/kg 투여군 63%)는 추가적인 치료 없이도 암이 진행되지 않고 현재까지 생존. (도세탁셀 투여군: 15%)

• EORTC QLQ-C30(the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30)을 기반으로 도세탁셀 대비 삶의 질도 개선 

• 관찰기간 중앙값은 19.2개월 

KEYNOTE-052 는 2상, 오픈라벨 연구로 기존 시스플라틴 항암요법이 적합하지 않은 절제 불가능 또는 전이성 요로상피성 방광암 환자 350명을 대상으로 키트루다를 1차 치료제 단독요법(200mg, 3주 1회)으로 투여한 효과를 평가한다. 본 연구의 1차 평가 기준에는 전체 환자 및 PD-L1 발현율이 1% 이상인 환자의  ORR(중앙 평가), 2차 평가 기준에는 반응지속기간, PFS, OS 등이 포함돼 있으며, RECIST v1.1을 기준으로 종양 반응을 평가했다. 이번 ESMO에서 발표된 내용은 계획된 중간 분석에서의 첫 100명 환자에 대한 data이다.

전체 환자에서 객관적 반응률은 24% (n=24/100) (95% CI, 16-34) 에 달했으며, 완전 관해 역시 6% (n=6/100) (95% CI, 2-13) 에 도달했다. PD-L1 발현율에 따라 결과를 보면, PD-L1 발현율이 1% 미만인 경우 ORR은 18% (n=6/33) (95% CI, 7-36) 이었으며, 완전 관해는 3% (n=1/33) (95% CI, 0.1-16) 에 도달했다. PD-L1발현율이 1% 이상 10% 미만인 경우, ORR은 15% (n=5/33) (95% CI, 5-32) 이었으며, PD-L1 발현율이 10% 이상인 경우, ORR은 37% (n=11/30) (95% CI, 20-56) 이었으며, 완전 관해는 13% (n=4/30) (95% CI, 4-31) 에 도달했다. 반응이 있었던 환자(전체 환자의 24%) 중 83% (n=20/24) 의 경우, 반응이 6개월 이상 지속되었다.

KEYNOTE-002는 이필리무맙 불응성인 진행성 흑색종 환자 540명을 대상으로 키트루다(3주 마다 2 mg/kg 혹은 10 mg/kg투여)와 연구자 선택 항암화학요법(파클리탁셀과 카보플라틴 병용/파클리탁셀/카보플라틴/다카바진/테모졸로마이드)을 비교한 다기관, 무작위, 대조 2상 연구다. 동반 1차 평가항목은 PFS와 OS이며, 2차 평가항목은 ORR과 반응 기간 및 안전성이다.

키트루다 2 mg/kg을 투여한 환자의 전체 생존기간 중앙값은 13.4개월(95% CI, 11.0-16.4개월), 10 mg/kg투여 환자는 14.7개월이었으며(95% CI, 11.3-19.5개월), 항암화학요법의 경우 11.0개월(95% CI, 8.9-13.8개월) 이었다. (각 hazard ratio: 0.86 [95% CI, 0.67-1.10; p=0.1173] / 0.74 [95% CI, 0.57-0.96; p=0.0106]) 2년 전체 생존율은 키트루다 2 mg/kg에서 35.9%, 10 mg/kg에서 38.2%로 나타난 반면 항암화학요법에서는 29.7%에 그쳤다. 

무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 각 투여군에서 약 3개월이었다(키트루다 2 mg/kg 투여군: 95% CI, 2.8-3.8 개월 / 10 mg/kg 투여군: 95% CI 2.8-5.2 개월 / 항암화학요법 투여군: 95% CL, 2.6-2.8개월) (각 hazard ratio: 0.58 [95% CI, 0.46-0.73; p<0.0001] / 0.47 [95% CI, 0.37-0.60; p<0.0001]) 2년 무진행 생존(PFS)율은 키트루다 2 mg/kg에서 16.0%, 10 mg/kg에서 21.9%로 나타난 반면, 항암화학요법 투여 군에서는 0.6%로 나타났다.