MSD는 지난 11월 2일, 자사의 알츠하이머 후보신약인 베루베세스타트(Verubecestat)의 임상시험 결과가 의학저널에 게재되었다고 발표했다. 

베루베세스타트는 아밀로이드 전구물질로부터 베타아밀로이드를 만드는 효소인BACE1(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1)의 활동을 차단하는 원리로 개발중인 MSD의 알츠하이머 치료제다. 

미국의 과학전문지 Science Translational Medicine지 최신호를 통해 온라인으로 공개된 이번 임상시험 결과에는 건강한 일반인과 알츠하이머 환자를 대상으로 진행된1상 임상시험 결과가 발표됐다. 신약의 최종 효능과 안전성은 현재 두개의 3상 임상시험인, EPOCH연구(경증 내지 중등도 치매환자를 대상으로 하는 임상시험)와  APECS연구(알츠하이머 전단계인 경도인지장애를 대상으로 하는 임상시험)를 통해 평가중에 있다. 

MSD임상개발부 신경과학부문 부사장인 마이클 이건(Dr. Michael Egan)박사는 “알츠하이머 질환 경과에 영향을 줄 수 있는 치료제 개발은 생물의학 연구에 있어 오랜 과제다”라며 “우리는 이번 연구가 알츠하이머의 주된 원인으로 알려져 있는 아밀로이드 가설을 입증하는데 중요한 전기를 마련할 수 있을 것으로 기대하며, 현재 진행되고 있는  3상 임상시험 결과를 고대하고 있다”고 밝혔다.

BACE1은 뇌에서 신경독성물질인 베타아밀로이드(Aβ) 펩티드 생산을 촉발시키는 주요 효소다. 연구자들은 BACE1의 지속적이고 선택적인 차단이 베타아밀로이드(Aβ)  펩티드 유발을 현저히 감소시킨다는 점을 확인하였으며, 이를 활용한 치료제 개발의 가능성을 기대하고 있다. 현재까지 해당 가설이 임상시험을 통해 입증된 적은 없다.

현재까지 구강섭취를 통해서 흡수되어서, 혈류를 타고 혈뇌장벽(Blood Brain Barrier) 을 뚫고 뇌안으로 들어가 베타아밀로이드를 만드는 효소,  BACE1의 활동을 선택적으로 차단하는 치료제의 개발은 기술적으로 많은 어려움이 있는 것으로 알려져 왔다. MSD 연구진은 지난 수년간 BACE1의 단백질구조 및 기능에 대한 분석을 통해 시험관시험(in vitro) 및 동물을 대상으로 한 중추신경계(CNS) 전임상 모두에서 단백질억제 효과를 나타내는 일련의 약물유사물질 개발이 가능하다는 것을 확인하였고, 이러한 과정을 통해 베루베세스타트 성분을 개발했다. 

베루베세스타트는 설치류와 비인간영장류를 대상으로 6개월에서 9개월간 실험한 결과 중추신경계 베타아밀로이드를 현저하게 감소시키는 것으로 확인됐다. 또한 MSD는 전임상을 통해 확인된 베루베세스타트의 안전성과 내약성 데이터를 기반으로 만성질환 환자를 대상으로 한 임상시험을 진행했다. 이어서 진행된 1상 임상시험에서는 건강한 지원자와 알츠하이머 환자를 대상으로 일주일간 하루 한번 베루베세스타트를 투여한 결과, BACE1의 주요 활동지표인 베타아밀로이드(Aβ) 펩티드가 뇌척수액에서 80% 가까이 감소하는 결과를 보였다. 

알츠하이머 환자를 대상으로한 이번 임상결과 데이터는 2013년 알츠하이머협회 국제컨퍼런스(Alzheimer’s Association International Conference)에서 먼저 공개된 바 있다. 

경증 내지 중등도 치매환자를 대상으로 진행된 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 반복투여 임상시험에서 베루베세스타트의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 시험했다. 임상시험 참가자들은 무작위로 7일간 하루에 한번씩 베루베세스타트 12 mg, 40 mg, 60 mg 가운데 하나를 투약받거나 위약을 투약받았다. 요추캐터터를 통해 36시간에 걸쳐 참가자들의 CSF 샘플을 채취하였고 베타아밀로이드 40(A40), 베타아밀로이드 42(A42), 용해아밀로이드 전구단백질β(sAPP)를 BACE1의 생물학적표식자로 분석했다. 

베루베세스타트 12mg, 40mg, 60mg을 투약받은 참가자의 경우 용량의존성이 확인되었으며, CSF에서BACE1의 활동결과라 할 수 있는 베타아밀로이드 40 이 각각 57%, 79%, 84%씩 감소하는 효과를 확인했다. 

연구중단을 야기하는 이상반응은 확인되지 않았다. 활력징후 및 간기능 테스트를 포함한 실험실평가분석에서도 베루베세스타트 투약과 관련한 통계적으로 유의미한 변화를 찾을 수 없었다. 베루베세스타트는 건강한 참가자 및 알츠하이머 환자에서 모두 높은 내약성을 보였다. 용량의존성이 높아지는 이상반응은 나타나지 않았다. 보고된 이상반응에는 두통, 코막힘, 어지럼증상 등이 포함되어 있다.

EPOCH연구는 현재 기본적 치료를 받고 있는 경증내지 중등도 치매환자를 대상으로 한 무작위배정, 위약대조, 병렬그룹, 이중맹검의2/3상 단계의 임상시험으로, 베루베세스타트 12mg, 40mg 용량 각각을 하루에 한번 2회 경구투여 하거나 위약을 투여하는 방법으로 효능과 안전성을 시험한다. 

1차 유효성평가변수로 알츠하이머 증세악화를 나타내는 ADAS-Cog(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale)와 알츠하이머병 환자의 일상생활 수행능력을 나타내는 ADCS-ADL(Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living)를 활용하여 78주간의 치료후기준치(Baseline) 변화를 측정한다. 연구와 관련한 더 자세한 내용은 www.merck.com/clinical-trials/infographics/P07738.html 사이트에서 확인할 수 있다.

APECS 연구는 알츠하이머 전단계인 경도인지장애 환자를 대상으로 베루베세스타트의 효능과 안전성을 확인하기 위한 무작위배정, 위약대조, 병렬그룹, 이중맹검의 3상 임상시험이다. 본 연구는 1,500명의 참가자를 목표로 하고 있으며 참가하는 환자는 위약 또는 베루베세스타트 12 mg, 40 mg중 하나를 하루에 한번 투여받는다. 

1차 유효성 평가변수로 치매임상평가 척도중 하나인 CDR-SB(Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes)를 활용하여 총 104 주간의 치료 후 기준치(Baseline)로부터 변화를 측정한다.