
제 2형 당뇨병치료 개선을 위한 MSD의 노력은 현재진행형
전세계적으로 4억 1천 5백명이 앓고 있으며, 사망원인 6위 질환인 당뇨병.1, 2

당뇨병치료는 MSD가 최우선순위로 꼽는 분야중 하나다. MSD는 당뇨병치료를 위한 조사, 개발, 전략적협력 등에 노력을 지속해 왔으며, 뚜렷한 성과를 창출해왔다.
대표적인 성과는 올해 출시 10주년을 맞은 세계최초 DPP-4 억제제 자누비아(성분명: 시타글립틴)이다.3, 4 자누비아는 1999년 MSD가 착수한 DPP-4 억제제 개발 프로그램의 성공으로 탄생해 2006년 FDA로부터 승인을 받았으며, 현재 전세계 130여개국 이상에서 허가되었다.5, 6, 7
DPP-4 억제제는 인크레틴 (GLP-1, GIP) 분해억제 및 포도당의존 인슐린분비 등의 작용기전으로 혈당을 강하시키며 단독으로 투여시 저혈당발생 및 체중증가 부작용이 적다.8 자누비아 또한 이를 바탕으로 단독투여뿐만 아니라 메트포르민, 설포닐우레아, 치아졸리딘디온 및 인슐린과의 병용요법에서도 효과가 입증되어 폭넓게 사용되고 있다.9
자누비아는 전세계에서 가장 많이 처방되는 DPP-4 억제제로 2016년 1분기 기준으로 복합제를 포함한 전세계 DPP-4 억제제 시장에서 65%의 점유율을 기록하고 있다.7 또한 10년간 임상연구에 참여해 자누비아를 복용한 환자수는 약 2만명이며, IMS NPA 데이터를 기준으로 자누비아 패밀리(자누비아정, 자누메트정, 자누메트엑스알서방정)는 2006년 10월부터 2016년 5월까지 10년동안 9천 7백만건 이상 처방된 바 있다.7, 9, 10

2015년 전세계 1만 4천명 이상의 제 2형 당뇨병환자들을 대상으로 기존 투여받던 혈당강하제에 자누비아 추가투여 시 위약추가투여 대비 심혈관계 안전성을 평가한 TECOS 연구결과, 자누비아 추가투여는 위약 추가투여 대비 심혈관계질환으로 인한 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 불안정협심증 발생 그리고 심부전으로 인한 입원의 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났다.11, a
또한 한국인 제 2형 당뇨병환자들을 대상으로 메트포르민과 자누비아 초기병용요법의 24, 52주 시점에서의 기저치 대비 혈당강하효과 평가와 더불어 두 병용약물에 대한 반응성을 예측하는데 필요한 인자를 조사한 COSMETIC 연구, 초기요법으로 메트포르민과 자누비아를 병용 투여한 군에서 4년간 약물에 대한 반응도를 평가한 COSMIC 연구 등을 통해 한국인 제 2형 당뇨병환자 치료 시 자누비아의 치료효과와 안전성 데이터 등이 제시됐다.7, 8, b, c

자누비아의 FDA 승인 후 10년동안 MSD는 제2형 당뇨병치료를 위해 자누비아 패밀리의 치료효과와 안전성을 평가하기 위한 다양한 시도들을 전개해왔고, 현재도 진행 중이다. 일례로 올해 5월 한국인 제 2형 당뇨병환자들을 대상으로 초기요법으로써 글리메피리드 단독투여 대비 시타글립틴과 메트포르민 고정용량 복합제의 혈당조절 효과와 안전성을 30주간 추적비교한 결과가 발표된바 있다.14, d
한국 MSD 마케팅부 박도희 본부장은 “MSD는 당뇨병치료분야에 있어 지금까지의 성과에만 안주하지 않고 포괄적인 치료솔루션을 제공하는 것을 목표로 지속적으로 노력하고 있다”며, “FDA 승인 10주년을 맞은 자누비아에 대해서도 환자와 의료진이 제 2형 당뇨병을 효과적으로 관리하는데 도움이 될 수 있도록 필요한 노력과 투자를 이어갈 것이다”고 말했다.
한편, MSD는 당뇨병치료 발전에 기여할 수 있는 치료제의 도입과 파이프라인 확충에도 주력하고 있으며, 현재 삼성바이오에피스, 화이자와의 파트너십을 통해 인슐린제제의 바이오시밀러 제품인 MK-1293, SGLT-2 억제제 얼투글리플로진 제품개발을 진행 중이다.
FDA = Food and Drug Administration
DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4
GLP-1 = glucagon-like peptide-1
GIP = gastric inhibitory polypeptide
SGLT-2 = sodium-dependent glucose transporter 2

a TECOS 연구 : 무작위배정, 이중맹검, 위약대조형태로 설계된 사건기반연구.
50세 이상으로 제 2형 당뇨병과 함께 관상동맥, 뇌혈관, 말초동맥 등 심혈관계 질환을 확진받은 환자들로 이중 당화혈색소수치(HbA1c)의 기저값이 6.5 ~ 8.0%에 해당되며, metformin, 피오글리타존 또는 설폰요소제 단독요법 또는 2제 병용요법, 인슐린제재 단일요법 또는 metformin과의 병용요법의 약물투여량이 최소 3개월 이상 안정적인 상태를 유지한 환자들을 대상으로 진행. 14,671 명이 처리의향분석(Intention-to-treat(ITT) 분석) 대상군에 포함, sitagliptin 투여군(n=7,332), 위약투여군(n=7,339)으로 분류해 각각 표준치료요법에 sitagliptin 1일 100mg(사구체여과율 30 mL/min/1.73 m2 이상, 50 mL/min/1.73 m2 미만인 경우 1일 50mg 투여)과 위약을 각각 투여 후 중앙값은 2.9년 최대 5.7 동안 추적조사.
1차 복합평가변수 : 심혈관계관련 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중, 불안정협심증으로 인한 입원중 첫번째 사건 발생.
2차 평가변수 : 치명적 및 비치명적 심근경색, 치명적 및 비치명적 뇌졸중, 모든 원인으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원 발생. 자누비아 투여와 위약투여의 계획서순응분석(PP 분석, Per Protocol analysis) 대상자군에서 의심혈관계 안전성 복합평가변수의 위험발생 비율의 상한선이 95% 신뢰구간에서 1.3을 넘지 않고, 처리의향분석(Intention-to-treat(ITT) 분석) 대상자 집단내에서도 이를 뒷받침하는 결과가 도출되는지의 여부를 기준으로 비열등성 입증.xi
bCOSMETIC 연구 : 단일그룹, 중재연구.
연구방법 : 당뇨병약제를 복용하지 않는 제2형 당뇨병환자 150명을 대상으로 52주간 sitagliptin 100mg 하루 한번, metformin 500mg을 하루 두번 투여한 환자군에서 DPP-4i인 sitagliptin과 metformin의 병합요법의 치료효과를 예측할 수 있는 인자를 조사.
1차 평가변수 : 24, 52주 후 baseline 대비 HbA1c 변화. xii
cCOSMIC 연구 : 후향적 코호트연구.
대상 : 2009-2010년 sitagliptin+metformin 초기병용요법을 처방받은 제2형 당뇨병환자(n=1,178, HbA1c ≥7.5% 또는 58 mmol/mol). 포함 기준에 해당하는 환자 890명을 4년간 3-6개월마다 추적관찰. Baseline HOMA-IR, HOMA-β 검사시행.
일차효능평가변수 : baseline 대비 48개월 후 HbA1c 변화. 반응률 평가를 위해 매년 치료 마지막 시점에 HbA1c 검사시행.xiii
d무작위배정•다기관진행•이중맹검방식. 대상 : 최소 12주 동안 경구형혈당강하제 복용이력이 없고 HbA1c 수치가 7.0%(53mmol/mol)~9.5%(80mmol/mol)인 환자 혹은 경구용 혈당강하제를 복용중이면서 당화혈색소(HbA1c) 수치가 6.5%(48mmol/mol) ~9.0%(70mmol/mol)인 제 2형 당뇨병환자 292명. sitagliptin+metformin 고정용량 복합제 1일 2회 투여군(n=147)과 글리메피리드 1일 1회 투여군(n=145)으로 임의 배정해 진행.
1차 평가변수 : 30주 후 baseline 대비 HbA1c 변화.
2차 평가변수 : 30주 후 HbA1c<7.0%(53mmol/mol) 도달환자의 비율 및 baseline 대비 공복혈당 변화량.xiv
References
1. international Diabetes Federation (IDF) Diabetes Atlas. The Seventh Edition. 2015. Available at <http://www.idf.org/diabetesatlas>accessed October 2016
2. World Health Organization: The Top 10 Causes of Death. Available at <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/> accessed October 2016
3. JANUVIA prescribing information, MSD Korea
4. European Medicines Agency.Januvia Scientific Discussion. Available at<http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000722/WC500039057.pdf>accessed October 2016.
5. Thornberry NA, Weber AE. Curr Top Med Chem 2007;7(6):557-68
6. FDA 2006. 'FDA Approves New Treatment for Diabetes. First in a New Class of Diabetes Drugs’. Available at <http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2006/ucm108770.htm> accessed October 2016
7. Data on file, MSD
8. 당뇨병진료지침 2015, 대한당뇨병학회
9. JANUMET prescribing information, MSD Korea
10. JANUMET XR prescribing information, MSD Korea
11. Green JB,et al.N Engl J Med 2015;373:232-42.
12. Lim S, et al. ClinEndocrinol2012;77:215-223.
13. KU EJ, et al. PLoS One 2015;10:e0129477.
14. J Diabetes. 2016 May 27. doi: 10.1111/1753-0407.12432.