다양한 유형의 유전자 1형, 4형 만성C형간염 환자에게 높은 치료율 입증, 국내 환자에게 새로운 치료 옵션 제공
C-EDGE TN 및 C-EDGE TE 연구에서 유전자 1b형 감염 환자 대상으로는 이전 치료 경험 유무에 따라 제파티어TM 단독요법으로 12주 만에 98%, 100%의 높은 SVR12 도달률 보여
세계적인 헬스케어 기업 한국MSD(대표이사 아비 벤쇼산)는 자사의 만성C형간염 치료 신약 제파티어TM(성분명: 엘바스비르/그라조프레비르)가 21일 식약처의 허가 승인을 받았다고 밝혔다.
제파티어TM는 HCV NS5A 억제제 엘바스비르(50mg)와 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제 그라조프레비르(100mg) 성분으로 이루어진 고정 용량 복합제로서 1일 1회 1정 음식과 관계없이 경구 투여하면 된다. 이번 승인을 통해 국내 성인에서 만성C형간염 1a 및 1b를 포함한 유전자 1형 감염 환자에서는 모두 12주간의 제파티어TM 단독 혹은 리바비린(RBV) 병용요법으로, 유전자 4형 감염 환자에서는 이전 치료 경험에 따라 12주간의 제파티어TM 단독 혹은 16주간의 RBV 병용요법으로 사용을 할 수 있게 됐다.
이번 승인은 다국가 1,373명의 환자를 대상으로 한 6개 임상시험을 기반으로 이루어졌다. 해당 임상시험 결과, 유전자 1형 감염 환자의 94-97%, 유전자 4형 감염 환자의 97-100%가 치료 후 12주째 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 SVR12에 도달했다. 이는 실질적 HCV 박멸로 간주된다. 특히 6개의 임상시험 중 C-EDGE TN 및 C-EDGE TE 연구 결과, 유전자 1b형에서는 제파티어TM 단독요법을 통해 이전 치료 경험이 없는 환자의 98%(129/131명), 이전 치료 경험이 있는 환자의 100%(35/35명)가 12주째에 SVR12에 도달했다.
6개 임상시험에서는 ▲이전에 페그인터페론(PegIFN)+RBV 병용 치료에 실패한 환자, ▲대상성 간경변 유무와 상관 없이 치료경험이 없는 환자 또는, ▲HCV/HIV-1에 동시 감염된 환자 ▲혈액투석을 받는 환자를 포함하여 중증의 신질환을 앓고 있는 유전자 1형 감염 환자와 ▲이전에 PegIFN+RBV+HCV프로테아제 억제제(보세프레비르, 시메프레비르 또는 텔라프레비르) 병용치료에 실패한 환자와 같이 다양한 유형의 유전자 1형 및 4형 만성C형간염 환자에 있어서의 높은 치료 효과를 입증했다.
혈액 매개성 질환인 만성C형간염은 WHO에 따르면 전 세계 인구 중 1억5,000만명이 만성적으로 감염되어 있으며, 매년 3-4백만명이 새로 감염되는 것으로 알려져 있다. 보건복지부에 따르면 국내 환자 수는 약 30만명으로 추정되는데 이 중 4.5∼7만명만이 치료 중이며, 아직 치료 받지 않은 환자 중 약 2∼7만명이 간경변증 또는 간암으로 진행될 수 있어 조기 진단 및 치료가 중요하다. 국내에서 가장 흔한 HCV 유전자형은 1b형(45-59%)과 2a형(26-51%)이고, 이외 1a형, 2b형, 3형, 4형, 6형 등이 보고되고 있다.
보건복지부에 따르면 이르면 내년 상반기부터 일부 C형간염이 많이 생긴 지역의 생애전환기 건강진단 대상자에게 우선적으로 C형간염 검사가 시범 실시될 예정이다.
한국MSD 스페셜티 사업부 박선영 상무는 “이번 제파티어TM 허가를 통해 다양한 유형의 만성C형간염 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있게 되어 기쁘다”며, “임상시험을 통해 치료 경험이 없는 환자부터 기존 치료에 실패한 환자까지 1형, 4형의 폭 넓은 환자군에서 높은 치료율을 보인 만큼, 앞으로 국내 만성C형간염 환자들의 치료를 통해 중증 간질환으로의 진행을 막고 국내 만성C형간염 치료율 향상에기여할 수 있기를 기대한다”고 말했다.
한편, 제파티어TM는 올해 1월 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 취득한 데 이어 7월에는 유럽연합 집행위원회(EC)의 승인을 받았으며, 다른 나라들에서도 허가심사를 차례로 진행하고 있다. 한국 MSD는 페그인터페론알파-2b 주사제를 통해 기존의 C형간염 표준치료인 페그인터페론알파와 리바비린 병용요법을 국내에 처음 제시한 바 있으며, C형간염 치료를 위한 바이러스 직접작용제제(DAA), 빅트렐리스를 국내 처음으로 출시해 한국인의 C형간염 치료 성과를 높이는 데 기여한 바 있다.
a. 제파티어TM임상시험2
제파티어의안전성과 유효성은 1,373명의 만성C형간염 유전자 1형 및 4형 감염 환자가 참여한 6개의 임상시험을 통해 평가되었다. 이 임상시험에는 HCV/HIV-1 동시감염 환자또는혈액 투석을 포함하는 중증신장 장애를 동반한 환자 등이함께 포함되었다. 각 시험의 일차 평가변수는 SVR12이었다. 임상시험의 개요는 아래와 같다.
제파티어(엘바스비르+그라조프레비르)로 수행된임상시험2
임상시험 | 환자군 | SVR12 (n/N) | 투여기간 |
유전자 1형 (GT1) | | | |
C-EDGE TN (이중눈가림, 위약대조) | TN +/- 대상성 간경변 | 95% (273/288) | 12주간제파티어 |
C-EDGE COINFECTION (공개라벨,단일군) | TN +/- 대상성 간경변 + HCV/HIV-1 동시감염 | 95% (179/189) | 12주간제파티어 |
C-SURFER (이중눈가림, 위약대조) | TN/TEa+/-대상성 간경변 + 혈액투석을 포함하는 중증의 신장애 | 94% (115/122) | 12주간 EBR*+GZR* |
C-EDGE TEd (공개라벨, 비교 임상) | TEb+/-대상성 간경변 +/- HCV/HIV-1 동시감염 | 94% (90/96) 97% (93/96) | 12주간제파티어 16 주간제파티어+RBV |
C-SALVAGE (공개라벨, 단일군) | TEc+/-대상성 간경변 | 96% (76/79) | 12주간 EBR*+GZR*+RBV |
유전자 4형 (GT4) | | | |
C-SCAPE (공개-라벨) C-EDGE TN C-EDGE COINFECTION | 대상성 간경변동반하지않는 TN TN +/- 대상성 간경변 TN +/- 대상성 간경변 + HCV/HIV-1 동시감염 | 97% (64/66) | 12주간제파티어 또는 EBR*+GZR* |
C-EDGE TE | TEb+/-대상성 간경변 +/- HCV/HIV-1 동시감염 | 100% (8/8) | 16주간제파티어+RBV |
TE (Treatment-Experienced),치료경험이있는
TN (Treatment-naïve), 치료경험이없는
a 이전인터페론또는페그인터페론알파+/-RBV 치료요법에실패한
b 이전페그인터페론알파+RBV 치료요법에실패한
c 이전 페그인터페론알파+리바비린+HCV NS3/4A 단백분해효소억제제(보세프레비르, 시메프레비르 또는 텔라프레비르) (PegIFN/RBV/PI) 치료에 실패한
d제파티어+RBV 12주간치료(n=104) 또는제파티어단독 16주간치료(n=101)를진행한 C-EDGE TE의 치료 결과는pegIFN+RBV치료 경험이 있는 유전자 1형 환자에서 권장되는 요법이 아니기 때문에 나타내지 않았다.
* 단일제제로서 엘바스비르 50mg + 그라조프레비르 100mg병용투여
시험 설계의 요약
유전자형 1형 HCV 감염 환자를 대상으로 한 임상시험들
C-EDGE TN은이전치료경험이없고대상성 간경변을동반하거나동반하지않는유전자형 1형또는4형감염환자를대상으로하는무작위배정, 이중눈가림, 위약대조임상시험이었다. 환자들은 12주동안 이 약을투여하는군(즉시치료군)(N=306) 또는 12주동안위약투여후공개 라벨의 이 약 12주 치료로 전환하는군(치료지연군)(N=102)에 3:1의비로무작위배정 되었다.즉시치료군으로 무작위 배정된 유전자형 1형 감염 환자의 연령 중앙값은 55세(범위 20-78세)였고; 56%가 남성이었고; 61%가 백인; 20%가 흑인 또는 아프리카계 미국인; 8%가 히스패닉 또는 라티노였으며; 체질량지수(BMI) 평균은 26 kg/m2였고; 기저시점 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 보다 높은 환자가 72%였으며; 대상성 간경변을 동반한 환자가 24%; 비-C/C IL28B 대립유전자(CT 또는 TT)를 가지는 환자가 67%였고; 55%가 유전자형 1a형, 45%가 유전자형 1b형 만성 C형간염에 감염되어 있었다.
C-EDGE COINFECTION은 이전 치료 경험이 없고 대상성 간경변을 동반하거나 동반하지 않으며 HCV/HIV-1에 동시 감염된 유전자형 1형 또는 4형 감염 환자를 대상으로 하는 공개라벨, 단일군 임상시험이었다. 환자들은 12주 동안 이 약을 투여 받았다.(N=217) 환자의 연령 중앙값은 50세(범위 21-71세)였고; 85%가 남성이었고; 75%가 백인; 19%가 흑인 또는 아프리카계 미국인; 6%가 히스패닉 또는 라티노였으며; 체질량지수(BMI) 평균은 25 kg/m2였고; 기저시점 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 보다 높은 환자가 59%였으며; 대상성 간경변을 동반한 환자가 16%; 비-C/C IL28B 대립유전자(CT 또는 TT)를 가지는 환자가 65%였고; 76%가 유전자형 1a형, 23%가 유전자형 1b형, 1%가 그 외 유전자형 1형 HCV에 감염되어 있었다.
C-SURFER는혈액투석환자를포함하여만성신장질환(chronic kidney disease, CKD) 4기(eGFR 15‑29 mL/min/1.73 m2)또는 5기(eGFR<15 mL/min/1.73 m2)에있고대상성 간경변을동반하거나동반하지않으며이전치료경험이없거나이전IFN 또는PegIFN ± RBV 치료에실패한유전자형 1형감염환자를대상으로하는무작위배정, 이중눈가림, 위약대조임상시험이었다. 환자들은다음치료군중하나에 1:1의비로무작위배정되었다: 12주동안EBR 50mg 1일 1회 + GZR 100mg 1일 1회투여(즉시치료군)(N=122)또는 12주동안위약투여후 12주간의공개라벨EBR + GZR 치료로전환(치료지연군)(N=113). 또한, 환자 11명이추가로 12주동안공개라벨EBR + GZR을투여받았다(집중 PK군). 즉시치료군과 집중 PK군으로 무작위 배정된 환자의 연령 중앙값은 58세(범위 31-76세)였고; 75%가 남성이었고; 50%가 백인; 45%가 흑인 또는 아프리카계 미국인; 11%가 히스패닉 또는 라티노였으며; 베이스라인 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 보다 높은 환자가 57%였으며; 대상성 간경변을 동반한 환자가 6%; 비-C/C IL28B 대립유전자(CT 또는 TT)를 가지는 환자가 72%였다.
C-EDGE TE는 이전 PegIFN + RBV 치료에 실패했고 대상성 간경변을 동반하거나 동반하지 않으며 HCV/HIV-1 동시감염이 존재하거나 존재하지 않는 유전자형 1형 또는 4형 감염 환자를 대상으로 하는 무작위배정, 공개라벨, 비교 임상시험이었다. 환자들은 다음 치료군 중 하나에 1:1:1:1의 비로 무작위배정되었다: 12주 동안 이 약 투여(N=105), 12주 동안 이 약 + RBV 투여(N=104), 16주 동안 이 약 투여(N=101), 또는 16주 동안 이 약 + RBV 투여. (N=104) 유전자형 1형 감염 환자의 연령 중앙값은 57세(범위 19-77세)였고; 64%가 남성이었고; 67%가 백인; 18%가 흑인 또는 아프리카계 미국인; 9%가 히스패닉 또는 라티노였으며; 체질량지수(BMI) 평균은 28 kg/m2였고; 베이스라인 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 보다 높은 환자가 78%였으며; 대상성 간경변을 동반한 환자가 34%; 비-C/C IL28B 대립유전자(CT 또는 TT)를 가지는 환자가 79%였고; 60%가 유전자형 1a형, 39%가 유전자형 1b형, 1%가 유전자형 1형의 기타 아형 만성 C형 간염에 감염되어 있었다.
C-SALVAGE 임상시험은 이전 PegIFN+RBV과 함께 보세프레비르, 시메프레비르 또는 텔라프레비르 병용 치료에 실패했고 대상성 간경변을 동반하거나 동반하지 않는 유전자형 1형 감염 환자를 대상으로 한 공개-라벨, 단일군 임상시험 이었다. C-SALVAGE 임상시험에서의 환자는 EBR 50mg 1일 1회 + GZR 100mg 1일 1회 + RBV 요법으로 12주간 치료받았다.(N=79) 환자의 연령 중앙값은 55세(범위 23-75세)였고; 58%가 남성이었고; 97%가 백인; 3%가 흑인 또는아프리카계 미국인; 15%가 히스패닉 또는 라티노였으며; 체질량지수(BMI) 평균은 28 kg/m2였고; 베이스라인 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 보다 높은 환자가 63%였으며; 대상성 간경변을 동반한 환자가 43%; 비-C/C IL28B 대립유전자(CT 또는 TT)를 가지는 환자가 97%였고; 46%가 기저시점의 NS3 내성 관련 치환을 가지고 있었다.
유전자형 4형 HCV 감염 환자를 대상으로 한 임상시험들
C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE,C-SCAPE 임상시험에서, 유전자형 4형 만성 C형간염 감염 환자에서의 이 약의 유효성이 입증되었다. C-SCAPE는 치료경험이 없고 간경변이 없는 유전자형 4형 감염 환자를 대상으로 하는 무작위배정, 공개라벨 임상시험이었다. 환자들은 이 약 12주 투여군(N=10) 또는 이 약 + RBV 12주 투여군(N=10)에 1:1로 무작위배정 되었다. 유전자형 4형 감염 환자를 대상으로 하는 임상시험을 통합하였을 때, 64%가 치료 경험이 없었고; 66%가 남성; 87%가 백인; 10%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었으며; 간경변을 동반한 환자가 22%; HCV/HIV-1 동시감염 환자가 30%였다.
제파티어 정(엘바스비르/그라조프레비르) 주요 안전성 정보
[효능효과]성인에서 유전자형 1형 및 4형 만성 C형 간염의 치료
[용법용량]제파티어 정은 엘바스비르 50 mg와 그라조프레비르 100 mg의 2가지 성분을 포함하는 복합제이다. 권장용량은 성인에서 1일 1회 1정으로, 음식과 관계 없이 경구투여 한다. (간경변이 없거나 대상성 간경변을 포함한 만성 C형 간염의 치료를 위한 권장 치료요법 및 치료기간은 제품설명서를 참고.)
SVR = Sustained Virologic Response,지속 바이러스 반응률
HCV =Hepatits C Virus, C형간염 바이러스
RBV = Ribavirin,리바비린
RNA = Ribonucleic Acid, 리보핵산
HIV-1= Humanimmunodeficiency Virus-1, 인체면역결핍바이러스 1형
PegIFN =Peginterferon,페그인터페론
WHO = World Health Organization, 세계보건기구
FDA = Food and Drug Administration, 미국 식품의약국
EC = EU Commission, 유럽연합 집행위원회
DAA = Direct Antiviral Agent, 바이러스 직접작용제제
TE = Treatment-Experienced,치료경험이있는
TN = Treatment-naïve,치료경험이없는
EBR = Elbasvir, 엘바스비르
GZR = Grazoprevir, 그라조프레비르
References
1 식품의약품안전처 의약품/화장품 전자민원창구, 의약품 정보(제파티어).
Available at <https://ezdrug.mfds.go.kr/#!CCBAA03F010> Accessed Nov. 22,2016.
2 제파티어 정 국내 제품설명서. MSD Korea
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빅트렐리스™제품설명서, MSD Korea
