젤잔즈, 미국 류마티스학회(ACR/ARHP)서 단독용법 가능성 재확인한 연구 포함 총 20 건의 연구 발표
유럽류마티스학회(EULAR) 발표에 이어 장기 안전성 근거 강화해 화이자의 염증 및 면역학 분야 리더십 강화
화이자의 젤잔즈(성분명: 토파시티닙)가 젤잔즈 치료로 높은 임상 반응에 도달한 일부 환자에서 메토트렉세이트(MTX) 혹은 글루코코르티코이드(GC)를 중단해도 효능을 유지한 것으로 나타났다.
이번 연구 결과는 11월 11일부터 16일까지 미국 워싱턴에서 개최된 2016 미국류마티스학회(ACR/ARHP, American College of Rheumatology/Association of Rheumatology Health Professionals) 연례 회의에서 ‘토파시티닙으로 치료 받은 류마티스관절염 환자에서 메토트렉세이트 혹은 글루코코르티코이드의 중단: 장기 연장 연구에서의 효과’[1] 초록을 통해 발표됐다.
연구에서 토파시티닙 치료 후 3년까지 결과를 살펴봤을 때, 메토트렉세이트(MTX) 혹은 글루코코르티코이드(GC)를 중단한 환자들의 대부분이 질병활성도(CDAI, Clinical Disease Activity Index)상 관해에 도달했거나 낮은 질병활성도를 나타냈다. MTX나 GC를 중단한 환자들은 초기 3개월째 시점의 반응이 MTX나 GC를 중단한 이후인 3년째의 반응과 비슷한 수준이었다.1 이번 결과는 류마티스관절염 치료에 있어 MTX나 스테로이드제제(GC)를 중단할 수 있는 치료 옵션으로서 젤잔즈의 임상적 효능을 확인하고 단독요법 효과를 뒷받침한다.
이번 미국류마티스학회에서는 젤잔즈 단독요법의 편익/위험 프로파일 관련 연구 결과 외에도, 8년간 추적 관찰한 젤잔즈 장기 연장 연구 결과들이 공개되었다. 주요 내용으로 ▲류마티스관절염 치료에 있어 경구용 야누스 키나아제 억제제(JAK inhibitor) 토파시티닙: 8년 이상 장기간 오픈 라벨 연장 연구에서의 안전성 프로파일 및 효과[2], ▲8년 장기 오픈 라벨 연장 연구를 통한 류마티스관절염 치료에서의 토파시티닙 약물 생존성[3]등의 연구가 포함돼, 그 동안 다양한 임상 연구 결과가 보여준 젤잔즈의 장기간 효능 및 안전성 프로파일을 재확인할 수 있었다.
임상 1/2/3상에 참여한 4,967명 환자(총 노출도: 16,711인-년) 대상으로 8년까지의 장기간 연장 연구(LTE, Long-term extension) 결과, 토파시티닙 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여한 환자에서 항류마티스제제(DMARDs) 병용과 관계없이 105개월간 일관된 안전성 프로파일을 보였으며[4], 90개월간 효과를 유지했다.2 같은 연구 중 토파시티닙의 약물 생존율을 평가한 결과에서 토파시티닙의 평균 약물생존기간은 약 5년이었으며, 토파시티닙 단독요법군과 항류마티스제제 병용요법군의 평균 약물생존기간은 비슷한 수준으로 나타났다. 이러한 데이터들은 류마티스관절염을 장기간 관리하는데 있어서 토파시티닙 사용의 효용을 뒷받침하는데 의미가 있다.3
화이자 염증 및 면역 부문 최고 개발 책임자 마이클 코르보(Michael Corbo)는 “화이자는 염증 및 면역학에 대한 노력의 일환으로, 야누스 키나아제(JAK, Janus kinase) 억제제 연구에서 선도적인 역할을 계속해오고 있다”며 “올해 미국류마티스학회 연례 회의에서 발표된 광범위한 연구 데이터들은 중등도 내지 중증의 류마티스관절염 환자들을 치료함에 있어서 젤잔즈의 역할에 대한 이해를 넓혀줄 것으로 믿는다”고 말했다.
젤잔즈는 전세계 50개 국가에서 1개 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 불충분한 반응을 보인 중등도 내지 중증의 류마티스관절염 환자의 치료제로 승인받았다. 국내에서는 식품의약품안전처로부터 MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 성인 활성 류마티스관절염의 치료를 위해 승인 받았으며, 단독요법으로 사용하거나 MTX 또는 다른 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용요법으로 사용할 수 있다.
# 2016년 ACR 주요 발표내용
^ 단독요법의 편익/위험프로파일
젤잔즈는 국내에서 MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 성인 활성류마티스관절염의 치료를 위해 5mg 하루 2회 복용으로 승인받았으며, 10mg은 허가 및 승인받지 않았다.
1) 토파시티닙으로 치료받은 류마티스관절염 환자에서 메토트렉세이트(MTX) 혹은 글루코코르티코이드(GC)의 중단: 장기 연장연구에서의 효과(Discontinuation of Methotrexate or Glucocorticoids in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Tofacitinib:Clinical Efficacy Data from Long-Term Extension Studies)
► 토파시티닙의 장기간연장연구의 사후분석을 통한 MTX 혹은 GC 중단의 영향 평가
- 토파시티닙 임상 1/2/3상 연구를 완료하고 3년 장기간 연장연구를 진행한 류마티스 관절염 환자들 대상 장기간 연장연구 분석
- 환자들은 토파시티닙 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여했으며, LTE 기준치에서 MTX나 GC를 사용허용. MTX 혹은 GC의 중단은 3년째 방문하기 전 지난 30일간 MTX나 GC를 사용하지 않은 것을 의미함
토파시티닙 치료로 높은 임상반응에 도달한 일부 환자에서 MTX 혹은 GC를 중단해도 효능을 유지한 것으로 나타남
- MTX나 GC를 중단한 환자들은 3년 시점에서 질병활성도(CDAI, Clinical Disease Activity Index)의 불충분한 반응과 비교하여 대부분 질병활성도상 관해에 도달했거나 낮은 질병활성도를 나타냄(표 1)
- 3년째 방문하기 전, MTX와 GC의 평균(표준편차) 중단기간은 토파시티닙 5mg에서는 각각 532일(347일)/523일(324일)이었고, 토파시티닙 10mg에서는 각각 593일(338일)/592일(337일)이었음
- MTX나 GC를 중단한 환자들은 3개월째 시점의 반응에서 MTX나 GC를 중단한 이후 3년째의 반응과 대부분 비슷한 수준으로 유지
표 1. 토파시티닙 5mg 또는 10mg을 1일 2회(BID) 투여한 환자들의 3년 시점의 CDAI 반응을 MTX나 GC를 중단했는지 여부에 따라 분류
* 젤잔즈는 국내에서 MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 성인활성 류마티스 관절염의 치료를 위해 5mg 하루 2회 복용으로 승인 받았으며, 10mg은 허가 및 승인 받지 않았다.
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MTX 중단 (N=186) |
MTX 지속 (N=1,422) |
GC 중단 (N=319) |
GC 지속 (N=1,115) |
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3년시점의 CDAI반응 N (%) |
5mg BID (N=49) |
10mg BID (N=137) |
5mg BID (N=448) |
10mg BID (N=974) |
5mg BID (N=114) |
10mg BID (N=205) |
5mg BID (N=389) |
10mg BID (N=726) |
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CDAIREMa |
22(44.9) |
41(29.9) |
112(25.0) |
243(24.9) |
49(43.0) |
60(29.3) |
83(21.3) |
143(19.7) |
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CDAILDAb |
18(36.7) |
50(36.5) |
210(46.9) |
49(43.0) |
74(36.1) |
179(46.0) |
330(45.5) |
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CDAIIRc |
9(18.4) |
45(32.8) |
125(27.9) |
312(32.0) |
16(14.0) |
70(34.1) |
126(32.4) |
252(34.7) |
* aCDAI점수≤2.8; bCDAI>2.8–≤10;cCDAI>10,REM:관해(Remission), LDA: 낮은 질병활성도(Low Disease Activity), IR: 불충분한 반응(incomplete response)
^ 장기간 연장 연구
젤잔즈는 국내에서 MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 성인 활성 류마티스 관절염의 치료를 위해 5mg 하루 2회 복용으로 승인 받았으며, 10mg은 허가 및 승인 받지 않았다.
2) 류마티스 관절염 치료에 있어 경구용 야누스키나아제 억제제 토파시티닙: 8년 이상 장기간 오픈라벨 연장 연구에서의 안전성 및 효과 (Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Safety and Efficacy in Open-Label, Long-Term Extension Studies over 8 Years)
► 8년 장기간 연장 연구를 통한 토파시티닙의 안전성 및 내약성, 임상적 효능을 평가
- 임상 1/2/3상을 완료한 환자 4,967명이토파시티닙 5mg 또는 10mg를 1일 2회 단독요법으로 투여하거나 항류마티스제제(DMARDs)를 병용요법으로투여6
- 장기간 연장 연구에서 토파시티닙 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여한 류마티스 관절염 환자들은 항류마티스제제(DMARDs) 병용과 관계 없이 105개월간 일관된 안전성 프로파일을 유지했으며, 90개월간 효과를 유지함6
- 토파시티닙 총노출도는 16,711인-년이었으며, 77.4%의 환자들이 초기용량을 유지함
- 총 2,370명의 환자들(47.7%)이 치료를 중단하였으며, 이상반응으로 인해 중단한 환자가 1,131명(22.8%), 불충분한 효과로 인해 중단한 환자는 175명(3.5%)으로 나타남
- 가장 흔한 이상반응은 감염(68.9%)과 근골격계 및 결합조직장애(39.0%), 심각한 이상반응은 28.6%, 심각한 감염은 8.8%로 나타남
- 비흑색종피부암을 제외한 악성종양은 환자들의 3.0%에서 보고되었으며, 105개월동안 심각한 감염과 악성종양은 96개월동안 보고된 데이터대비 증가하지 않았음
- ACR 20/50/70은 1개월 시점에 73.0/49.2/28.9, 90개월 시점에 83.0/56.1/32.7로 나타났으며, DAS28-24(ESR)와 HAQ-DI는 1개월 시점에 3.75/0.82, 90개월 시점에 3.38/0.76으로 나타남
3) 8년 장기 오픈라벨 연장 연구를 통한 류마티스 관절염 치료에서의 토파시티닙 약물생존성 (Persistence of Tofacitinib in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in Open-Label, Long-Term Extension Studies up to 8 Years)
► 2건의 장기간 연구를 통한 96개월 동안의 토파시티닙 약물생존성과 치료중단 이유에 대한 평가
- 임상 1/2/3상에 참여한 6,570명의 환자중 4,867명의 환자들(74.1%)이 장기간 연장연구에 참여, 토파시티닙5mg 또는 10mg을 1일 2회 단독요법으로 투여하거나 항류마티스제제(DMARDs)를 병용요법으로 투여
- 토파시티닙의 평균 약물생존은 약 5년이었으며, 치료중단은 일반적으로 효과부족보다는 이상반응과 연관이 있는 것으로 나타남
- 토파시티닙 5mg군과 10mg군, 단독요법군과 DMARDs 병용요법군의 평균 약물생존성은 비슷한 수준으로 나타남7
- 4,867명 환자들의 평균(최대) 치료기간은 3.0년(7.9년)이었으며, 토파시티닙으로 치료받은 모든 환자들의 평균 약물생존은 5.0년으로 나타남
- 평균 약물생존은 토파시티닙 단독요법군에서 5.1년, DMARDs 병용요법군에서 4.9년으로 나타남
- 토파시티닙 5mg 1일 2회 투여군과 토파시티닙10mg 1일 2회 투여군의 약물생존율은 각각 5.2년, 4.8년으로 비슷한 것으로 나타남7
- 효과부족으로 인한 약물중단율은 이상반응으로 인한 약물중단율보다 현저히 낮았음(토파시티닙 전체, 5mg군, 10mg군 – 이상반응: 21.6%, 25.2%, 20.0% / 효과부족: 3.1%, 3.5%, 3.0%)7
- 토파시티닙 전체, 5mg군, 10mg군의 이상반응으로 인한 치료중단의 가장 흔한 이유는 감염(8.8%, 8.5%, 8.9%), 조사(4.2%, 5.6%, 3.5%), 종양(3.2%, 4.4%, 2.8%)7
젤잔즈는 국내에서 MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 성인활성 류마티스 관절염의 치료를 위해 5mg 하루 2회 복용으로 승인 받았으며, 10mg은 허가 및 승인 받지 않았다.
References
[1] Roy Fleischmann et al, Discontinuation of Methotrexate or Glucocorticoids in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Tofacitinib:
Clinical Efficacy Data from Long-Term Extension Studies, 2016 ACR/ARHP Annual Meeting, ABSTRACT NUMBER: 1646
[2] Jürgen Wollenhaupt et al, Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor, in the Treatment of Rheumatoid Arthritis: Safety and Efficacy in Open-Label, Long-Term Extension Studies over 8 Years, 2016 ACR/ARHP Annual Meeting, ABSTRACT NUMBER: 1647
[3] Janet Pope et al, Persistence of Tofacitinib in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in Open-Label, Long-Term Extension Studies up to 8 Years, 2016 ACR/ARHP Annual Meeting, ABSTRACT NUMBER: 1602
[4] 젤잔즈는 국내에서 MTX에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 중등증 내지 중증의 성인 활성 류마티스관절염의 치료를 위해 5mg 하루 2회 복용으로 승인 받았으며, 10mg은 허가 및 승인받지 않았다.
