한·중·일 환자 대상 대규모 3상 임상연구와 7년 간의 장기 데이터 통해
질병 활성도 감소 효과 및 안전성 프로파일 확인[1],[2]
GSK(글락소 스미스클라인)는 지난 11월 11-16일까지 진행된 2016 미국류마티스학회 연례회의(2016 ACR/ARHP, American College of Rheumatology/Association for Rheumatology Health Professionals Annual Meeting)에서 자사의 전신 홍반 루푸스(SLE 또는 이하 ‘루푸스’) 치료제 벤리스타Ⓡ(성분명: 벨리무맙)에 대한 두 가지 유효성 및 안전성 연구 결과가 발표됐다고 밝혔다.1,2
먼저, 한국을 포함한 동북아시아 루푸스 환자를 대상으로 진행된 3상 임상연구 결과에서 벤리스타Ⓡ는 긍정적인 임상적 유효성 및 안전성 데이터를 확인했다. 1차 평가변수[치료 52주 시점에서의 전신 홍반 루푸스 반응 지수(SLE responder index)]에 대해 벤리스타 투여군의 54%에서 질병활성도가 감소했다고 응답해 위약 투여군의 40% 대비 높은 효과를 나타냈다(Odds Ratio: 2.03; 95% CI; 1.43-2.88; p<0.0001).1
벤리스타Ⓡ의 안전성 프로파일은 기존 연구와 동일하게 나타났으며, 이상반응 발생률 역시 위약군과 유사한 것으로 나타났다(벤리스타 75% vs 위약군 76%).1 해당 연구결과는 향후 일본과 중국에서 벤리스타Ⓡ의 시판 허가를 위한 서류 제출에 사용될 예정이다.
또한 루푸스 환자를 대상으로 벤리스타Ⓡ를 평가한 최대 규모의 3상 임상연구 중 하나인 BLISS-76을 완료한 환자 268명을 대상으로 7년 동안 진행한 연구 결과도 발표됐다. 이 연구에 의하면, 표준요법과 벤리스타Ⓡ를 병용 투여한 환자들은 질병 활성도 조절율과 건강 관련 삶의 질 변화가 유의하게 개선되어 벤리스타Ⓡ의 장기적인 효과가 입증됐다.2
연구 7년 시점에서 전신 루푸스 반응지수(SRI)를 측정한 결과 75.6%의 환자들이 치료에 반응을 보였다.[3] 또한 연구 6년 시점에서 SF-36 지표를 통해 건강 관련 삶의 질을 평가한 결과, 8개 영역 중 6개 영역(신체 통증, 일반 건강, 신체 기능, 신체적 역할, 사회적 기능, 활력)에서 베이스라인으로부터의 평균 변화가 최소 차이(MCID, minimum clinically important difference)를 넘어선 것으로 확인됐다. 벨리무맙을 통해 장기 치료를 받은 환자들에서 피로가 지속적으로 개선된 것으로 보고됐다. (FACIT-F 점수 평균 3.70 단위 개선)[4]
벤리스타Ⓡ 프로젝트 총괄 데이비드 로스(David Roth)는 “이번에 발표된 동북아 연구 결과는 벤리스타Ⓡ가 이미 승인된 한국을 제외하고 루푸스 치료제가 사실상 전무한 동북아시아의 루푸스 환자들에서 미충족 수요를 해소할 수 있는 근거를 마련해줬다”고 말하며, “앞으로 이어질 허가신청을 통해 해당 지역의 더 많은 루푸스 환자들이 벤리스타를 제공받을 수 있게 되길 바란다”고 덧붙였다.
이어 GSK의 면역-염증 분야 의학부 총괄 라비 라오 박사(Dr. Ravi Rao)는 “지속적인 질병 활성화는 루푸스 환자에게 치명적인 장기적 결과로 이어질 수 있으며, 환자들의 일상생활에 신체적 또는 사회적으로 막대한 영향을 끼친다”고 밝히며, “이번 미국 장기 임상 데이터는 벤리스타Ⓡ의 장기적인 질병 활성도 조절 효과를 입증했다는 점에서 중요한 의의를 갖는다”고 강조했다.
벤리스타Ⓡ는 활성 자가항체 양성 전신 홍반 루푸스 치료제로, 루푸스 치료제로서는 세계 최초로 허가 받은 생물학적 제제다.[5] 영국 국립보건임상연구소(National Institute for Health and Care Excellence, 이하 NICE)는 세계 루푸스의 날인 지난 2016년 5월 10일 성인 루푸스 환자에서 벤리스타Ⓡ의 조건부 사용을 권고한 바 있다.[6] 이에 따라 영국 루푸스 평가 그룹은 향후 3년간 유효성, 안전성, 의료자원 이용, 환자 보고 결과 등 벤리스타Ⓡ의 치료 혜택에 대한 데이터를 추가적으로 수집할 예정이다.6
국내의 경우 지난 2013년 6월 식약처의 허가를 받은 바 있으나, 현재 급여 등재를 위한 절차를 진행 중이다.[7]
> 동북아시아 3상 연구에 대하여
일본, 중국 및 대한민국내 8점 이상의 SELENA SLEDAI 점수를 가진 18세 이상의 루푸스환자 총 707명을 대상으로 표준요법의 보조요법으로써 정맥으로 10mg/kg의 벤리스타®를 투여하는 것에 대한 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 52주간 진행된 3상 무작위 위약대조 연구다.
환자들은 48주간 위약 또는 벤리스타® 14도즈를 투여받았으며 치료 52주차에 1차 유효성 평가변수가 측정됐다. 연구에 참여한 벤리스타® 및 위약투여군 각각의 93%가 유병기간 중앙값이 5년인 여성환자였다. 1차 평가변수는 다음과 같다 ; SLE 반응지수(SLE responder index)의 52주차 응답비율(SS 점수에서 4점 이상 감소 ; 의사종합평가(PGA, Physician’s Global Assessment)에 따른 악화 없음(0.3점 미만 증가); 영국 루푸스 평가그룹에 따른 악화 없음(베이스라인과 비교했을 때 A점은 새롭게 발생하는 것이 없어야 하며, B점은 새롭게 발생하는 것이 2개 미만이어야 함). 2차 평가변수는 치료 52주차에 베이스라인을 넘은 SS 점수가 4점 이상 감소한 환자들의 비율, SRI7 반응자(SS 점수가 7점 이상 감소한 환자), 하루 7.5mg 이하의 프레드니손을 투여받은 일수 및/ 또는 치료 52주차에 투여받은 일수 50%감소, 최초로 중대한 SLE 악화증상을 나타낸 시기(보정된 SLE 악화지표사용) 등이 포함됐다.1
> 장기연장 연구에 대하여
미국에서 진행됐던 BLISS-76 연구를 완료한 환자를 대상으로 진행된 개방표지 확대 연구다.2 BLISS-76은 무작위, 통제연구로, 19개국 136개 기관 819명의 환자가 참여했으며 북미와 유럽지역의 환자가 주를 이루고 있다. 1차 평가변수는 질병활성도 감소 합성척도인 SLE 반응자 지표를 통해 치료 52주차에 측정한 환자 반응률이었다.8
후속 연구에서는 조정된 ITT(intent-to-treat)군으로 268명의 환자가 포함됐다.2 140명의 환자(52.2%)가 연구를 완료했으며 128명의 환자(47.8%)가 연구를 중단했다(환자요청 24.2%, 이상반응 19.5%).3 전반적으로, 피험자 연구중단 관련 임상적 관계에서의 트렌드는 발견되지 않았다.3
환자들은 표준요법과 병용해 BLISS-76에서와 동일한 용량(1 또는 10mg/kg 정맥주사, 매 28일마다)의 벨리무맙을 투여받았으며, 이전에 위약을 투여받았던 환자들은 10mg/kg을 정맥으로 투여받았다.3 벨리무맙의 허가사항에 따라, 벨리무맙 1mg/kg을 투여받던 환자들은 10mg/kg으로 용량을 늘렸다. 1차 평가변수는 장기적 안전성으로, 측정을 위해서는 매 48주마다 이상반응의 빈도와 SDI(Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index)를 평가했다. 이외에도 SLE 반응지수(SRI), 건강관련 삶의 질(Short Form-36v2, Medical outcomes survey), 피로(만성질환 치료의 기능평가(FACIT)-Fatigue) 등이 평가변수에 포함됐다.3
전신 루푸스 반응지수 반응률은 다음의 여러 요소를 포함하는 복합척도다.
- SELENA SLEDAI 점수가 베이스라인으로부터 4점 이상 감소하고,8
- 의사종합평가(PGA)에 따른 악화가 없어야하며,8
- 영국 루푸스평가그룹(BILAG, British Isles Lupus Assessment Group of SLE Clinics)의 장기영역점수(organ domain score)에서 질병활성도 악화가 없어야 함 (베이스라인과 비교했을 때 A점은 새롭게 발생하는 것이 없어야 하며, B점은 새롭게 발생하는 것이 2개 미만)8
> 벤리스타®에 대하여
벤리스타®는 전신홍반루푸스의 면역-염증과정에서 중요한 역할을 하는 B-림프구자극인자(BLyS) 활성을 억제하는 인간단일클론항체(human monoclonal antibody)다. 벤리스타®는 표준요법을 시행했으나 높은 질병활성도(예: 항dsDNA 양성, 보체감소 등)를 보이는 자가항체양성의 활동성 전신홍반루푸스 성인환자에 대한 보조요법으로 사용된다. 국내에서 표준요법으로 치료중인 자가항체양성인 활동성 전신홍반루푸스 성인환자의 치료에 사용승인을 받았다.7
벤리스타®는 미국, 유럽, 캐나다에서 허가 받은 바 있다. 유럽에서는 오스트리아, 벨기에, 불가리아, 덴마크, 핀란드, 독일, 아이슬란드, 이스라엘, 이탈리아, 룩셈부르크, 노르웨이, 스페인, 스웨덴, 스위스 등의 국가에서 급여가 적용돼 시판되고 있다.
> 루푸스에 대하여
전신홍반루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE 또는 루푸스)는 환자의 삶을 바꿔놓는 만성 자가면역 질환으로, 인체면역 체계가 건강한 세포, 조직, 장기를 바이러스 또는 박테리아와 같은 외부침입 물질로 잘못 인식하는 질환이다. 그 결과 인체는 건강한 세포, 조직, 장기를 공격하고 파괴하는 자가항체를 생성해 중요한 장기기관에 염증, 통증, 손상을 일으킨다.10
> GSK에 대하여
GSK(글락소스미스클라인)는 연구개발 중심의 세계적인 다국적 제약 및 헬스케어 기업으로서 인류가 보다 왕성하게 활동하면서 건강한 삶을 영위해 나갈 수 있도록 인류의 삶의 질 개선을 위해 노력하고 있다. 기업과 관련된 정보는 www.kr.gsk.com 또는 www.gsk.com에서 볼 수 있다.
References
1 A Pivotal Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Study of Belimumab in Patients with Systemic Lupus Erythematosus located in China, Japan, and South Korea / Fengchun Zhang, Sang-Cheol Bae, Damon Bass, Myron Chu, Sally Egginton, David Gordon, David Roth, Yoshiya Tanaka, Jie Zheng
2 Long-term impact of belimumab on health-related quality of life and fatigue in patients with systemic lupus erythematosus following 7 years of treatment exposure: impact of clinical characteristics over time / Vibeke Strand, Pam Berry, Xiwu Lin, YumiAsukai, James Fettiplace, Sulabha Ramachandran, Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (suppl 10)
3 7-Year Safety and Efficacy of Belimumab in Patients with Systemic Lupus Erythematosus/ Furie RA et al, Arthritis Rheumatol, 2016; 68(suppl 10).
4 Long-Term Impact of Belimumab on Health-Related Quality of Life and Fatigue in Patients with Systemic Lupus Erythematosus: Up to 7 Years of Treatment Exposure / Strand V et al, Arthritis Rheumatol, 2016; 68(suppl 10).
5 FDA approves Benlysta to treat lupus. Available from: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm246489.htmLast accessed November 25, 2016
6 https://www.nice.org.uk/guidance/ta397/historyLast accessed November 25, 2016
7 식품의약품안전처의약온라인도서관(http://drug.mfds.go.kr) >의약품검색>벤리스타
8 Richard Furie, et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 63, No. 12, December 2011, pp 3918–3930
9 https://www.nice.org.uk/guidance/GID-TAG273/documents/final-appraisal-determination-document-section 2.1Last accessed November 25, 2016
10 NIH National Institute of Arthritis and Musculoskeletal Diseases. Handout on health: systemic lupus erythematosus.Available at: http://www.niams.nih.gov/Health_Info/Lupus/Last accessed November 25, 2016
11 GSK global internal data. May 2016
