애브비 회장 겸 최고경영자 리차드 곤잘레스(Richard Gonzalez)는 “유럽의 베네토클락스 승인은 유럽 내 만성 림프구성 백혈병 환자를 위한 중요한 진보이다. 애브비는 BCL-2활성의 차단을 연구 중에 있으며, 유럽 최초 BCL-2 억제제로 승인 받은 베네토클락스는 아직 미충족 수요가 존재하는 암 치료제 개발에 대한 애브비의 약속 이행을 보여 주는 것이다”라고 말했다.

골수와 혈액에 발병하는 암인 만성 림프구성 백혈병은 일반적으로 진행이 느린 암이다. 염색체 17p 결손(17번 염색체의 일부가 없는 유전자 변이)은 치료 경험이 없는 만성 림프구성 백혈병 환자의 3~10%를 차지하고, 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자에서 최대 30~50%가 발생한다. TP53 변이는 1차 치료 환자의 8~15%에서 발견되고, 불응성 만성 림프구성 백혈구 환자의 최대 30~50%에서 발견된다. 염색체 17p 결손 또는 TP53 변이 환자는 특히 예후가 좋지 않고 현재의 표준 치료 요법으로는 기대 수명 중간값이 2~3년 미만이다.

조건부 판매 승인은, 즉시 환자에게 치료제를 제공하는 것의 이익이, 데이터가 제한적이라는 위험보다 훨씬 크고, 종합적인 데이터가 향후 제공될 예정인 의학적 치료가 절실한 분야의 치료제에 부여된다.

독일 울름대학교 소속 베네토클락스 임상시험 프로그램 연구자인 스테판 스틸겐바우어(Stephan Stilgenbauer)는 “임상시험 프로그램 결과에 따르면, 베네토클락스는 치료 경험이 있는 염색체 17p 결손 만성 림프구성 백혈병 환자와 B세포 수용체 억제제 치료에 실패한 만성 림프구성 백혈병 환자 모두에서 상당한 전체 반응률을 보였다. 지난 몇 년간 유럽에서 만성 림프구성 백혈병 환자에게 의미 있는 치료제가 개발되었지만, 여전히 새로운 옵션이 필요하다”라고 말했다.

애브비의 연구개발 부사장 겸 기업연구개발 분야 최고 책임자 마이클 세베리노(Micahel Severino) 박사는 “베네토클락스의 승인은 일반적으로 예후가 매우 나쁜, 염색체 17p 결손 또는 TP53 변이가 있는 만성 림프구성 백혈병 환자에게 혁신적인 치료 옵션이 생긴 것과 마찬가지이다. 이번 승인으로 전 세계의 난치성 암 환자에게 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있게 되었다”라고 말했다.

2016년 10월, 애브비는 유럽의약품평가위원회가 베네토클락스의 조건부 판매를 권고했다고 발표했다. 또한, 유럽의약품청(EMA)은 다발성 골수종(골수의 형질 세포에서 발생하는 암)과 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)(공격적 유형이자 가장 흔한 형태의 비호지킨 림프종) 치료에 베네토클락스를 희귀의약품으로 지정했다. 그에 앞서 유럽의약품청은 만성 림프구성 백혈병과 성인에게 가장 흔히 발병하는 급성 백혈병인 급성 골수성 백혈병 치료에 베네토클락스를 희귀의약품으로 지정한 바 있다. 유럽연합은 1만 명 중 5명 이하에게 발병하면서 충분한 치료제가 없는 치명적 질병의 치료, 예방 또는 진단을 목적으로 하는 약물에 한해서 희귀의약품으로 지정한다. 또한, 희귀의약품은 해당 질병을 앓는 환자에게 상당한 이점이 있어야 한다.

연구 1: 이전 치료 경험이 있는 염색체 17p 결손 만성 림프구성 백혈병 환자

제2상, 단일군, 다기관, 오픈 라벨 연구로, 이전 치료 경험이 있는 염색체 17p 결손 만성 림프구 백혈병 환자 107명(메인 코호트)을 대상으로 베네토클락스의 안전성과 유효성을 평가하였다. 안전성 연장 코호트에는 환자 51명이 추가 평가되었다. 환자는 4~5주간의 용량 조정 일정을 따랐는데, 하루 1회 20mg으로 시작해서 50mg, 100mg, 200mg, 최종적으로는 400mg까지 투여량을 늘렸다. 환자는 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 하루 400mg의 베네토클락스를 투여받았다. 평가 기간에서 메인 코호트의 치료 기간 중간값은 12개월(0~22개월)이었으며, 통합 코호트(메인 코호트 + 안전성 연장 코호트, N=158)는 25개월(0.5~50개월)이었다. 메인 코호트는 독립적인 심사위원회에서 평가하였고, 통합 코호트는 연구자들이 평가하였다.

결과는 다음과 같다.: 

- 1차 유효성 평가 변수(전체 반응률)는 메인 코호트에서 79%였고(신뢰 구간(CI) 95%: 70.5, 86.6), 통합 코호트에서 77%였다(95% CI: 69.9, 83.5).

- 반응지속기간(DOR)의 중간값은 메인 코호트에서는 도달하지 못했고 통합 코호트에서는 27.5개월이었다(95% CI: 26.5, NR).

-  무진행 생존 기간(PFS) 중간값은 메인 코호트에서 도달하지 못했고 종합 코호트에서는 27.2개월(95% CI: 21.9, NR)이었다.

-  완전 관해율(CR)과 불완전 골수 회복이 있는 완전 관해율(CRi)은 메인 코호트에서 환자의 7%였고, 통합 코호트에서 환자의 18%였다.

- 부분 관해율(PR)은 메인 코호트에서 환자의 69%였고, 통합 코호트에서 환자의 53%였다.

- 결절성 부분 관해율(nPR)은 메인 코호트에서 환자의 3%였고 통합 코호트에서 환자의 6%였다.

- 베네토클락스 치료로 완전관해, 불완전 골수 회복이 있는 완전 관해, 결절성 부분관해를 달성한 환자의 158명 중 93명에서 미세 잔존 질환(MRD)이 평가되었다. 말초혈액에서 미세잔존질환 음성인 환자는 27%(41/158)였고, 그 중에는 골수에서 미세잔존질환 음성인 환자 15명도 포함되었다. 미세잔존질환 음성은 탐색적 평가 변수이다.

연구 2: B세포 수용체 억제제 치료에 실패한 만성 림프구성 백혈병 환자

제2상, 다기관, 오픈 라벨, 비무작위 배정 연구로 이브루티닙(이전 종양 치료 중간값은 4[범위 1~12])이나 이델라리십(이전 종양 치료 중간값은 3[범위 1~11])의 치료에 실패한 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 베네토클락스의 안전성과 유효성을 평가했다. 환자들은 4~5주간의 용량 조정 일정에 따라 베네토클락스를 투여받았고, 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 베네토클락스 400mg을 지속적으로 투여받았다. 데이터 확정시점에 환자 64명이 등록, 베네토클락스로 치료받았다. 그 중 43명은 이브루티닙(A군)으로, 21명은 이델라리십(B군)으로 이전에 치료한 경험이 있었다.  A군의 91%(39명/42명)와 B군의 67%(14명/21명)가 이브루티닙과 이델라리십 치료 이후 재발되거나 반응을 보이지 않았다. 염색체 이상은 염색체 11q 결손 (30%, 19/62), 염색체 17p 결손(36%, 23/61), TP53 변이(26%, 16/61), 변이되지 않은 IgVH (86%, 36/42)가 있었다. 평가 당시 베네토클락스 치료 기간 중간값은 11.7개월이었다(범위: 0.1~17.9개월). 결과는 다음과 같다.¹

- 1차 유효성 평가 변수(전체 반응률)은 연구자 평가 기준으로 A군에서 67%(95% CI: 51.5, 80.9)이고, B군에서 57%(95% CI: 34, 78.2), 전체 64%(95% CI: 51.1, 75.7)였다. 유효성 데이터는 IRC에서 추가로 평가하였고, 종합 객관적 반응률이 67%(A군: 70%, B군: 62%)였다.

- 염색체 17p 결손/TP53 변이가 있는 환자의 전체 반응률은 A군에서 71%(15/21) (95% CI: 47.8, 88.7), B군에서 50%(1/2)(95% CI: 1.3, 98.7)였다.

- 염색체 17p 결손/TP53 변이가 없는 환자의 전체 반응률은 A군에서 68%(15/22) (95% CI: 45.1, 86.1), B군에서 63%(12/19) (95% CI: 38.4, 83.7)였다.

- 무진행 생존기간(PFS) 과 반응지속기간(DOR) 중간값에는 도달하지 못했다. 추적 조사 시 중간값은 A군은 약 12개월이었고 B군은 9개월이었다.

- 완전관해율과 불완전 골수회복이 있는 완전 관해율의 합은 연구자 평가 기준으로 A군에서 환자의 7%였고, B군에서 환자의 14%였으며, 전체 환자의 9%였다.

- 부분관해율은 연구자 평가 기준으로 A군에서 환자의 56%였고, B군에서는 환자의 43%, 전체 환자의 52%였다.

- 결절성 부분관해율은 연구자 평가 기준으로 A군에서 환자의 5%, B군에서 환자의 0%, 전체 환자의 3%였다.

베네토클락스의 안전성은 2개의 제2상 연구와 1개의 제1상 연구에서 치료한 296명의 환자 데이터에서 볼 수 있다. 이 임상 시험에서는 만성 림프구성 백혈병 치료 이력이 있는 환자가 등록하였으며, 그 중 188명이 염색체 17p 결손이 있었고, 92명이 이전에 B세포 수용체 억제제 치료를 받았지만 실패하였다. 베네토클락스를 투여한 모든 환자에게 가장 흔히 발생하는 이상 반응(20% 초과)은 백혈구 감소증/호중구 감소증, 설사, 메스꺼움, 빈혈, 상기도염, 피로, 고인산혈증, 구토, 변비였다. 가장 흔히 보고된 중증 이상 반응(2% 초과)은 폐렴, 열성 호중구 감소증, 종양용해증후군(TLS)이었다. 이상 반응으로 인한 치료 중단 비율은 9.1%였다. 이상 반응으로 인한 용량조절 비율은 11.8%였다.