이전에는 폐경 여성에서 어떤 호르몬제를 사용하여 폐경호르몬요법(menopausal hormone therapy, MHT)을 시행할지 그 기준이 명확하지 않았지만, 최근에는 여러 폐경학회의 가이드라인을 통해 환자에 따라 처방해야 하는 호르몬제에 대한 정리가 이루어지고 있는 것으로 생각된다. 호르몬제는 폐경 여성에서 폐경으로 인한 불편 증상이 있을 경우 사용할 수 있지만, 호르몬제를 사용할 때는 주의가 필요하며, 무엇보다 호르몬제 사용에 따른 위험보다 이점이 많은 환자에서 MHT를 시행할 수 있도록 해야 한다는 것이 가이드라인의 중심이다. 

이러한 관점에서 관련 데이터를 살펴보면 이점을 극대화하는 데 중요한 것 중 한 가지는 MHT를 시작하는 나이인 것으로 생각된다. 2016년 북미폐경학회(North American Menopause Society) 권고사항에서는 폐경 후 10년 이내 또는 60세 미만의 여성에서 MHT를 시작하는 것이 대부분의 환자에서 위험보다 이점이 크며, 이 시기를 경과한 여성에서 MHT를 시작할 경우 관상동맥질환이나 뇌졸중, 정맥혈전색전증(venous thromboembolism, VTE), 치매의 발생률이 증가할 수 있으므로 주의가 필요하다고 언급하고 있다. 일반적으로 MHT를 고려할 때 환자나 의료진은 유방암의 위험에 대해 생각하지만, 북미폐경학회 권고사항에서는 이에 대해 언급하고 있지 않으며, 오히려 다른 질환이나 위험인자로 인해 치료 시기의 문제가 대두되고 있는 것으로 보인다. 

2016년 국제폐경학회(International Menopause Society) 권고사항에서는 치료를 하는 데 있어 환자의 증상에 대한 위험편익비(risk-benefit ratio)를 고려하여 개별화된 치료의 중요성을 강조하였다. 개별화된 치료는 환자마다 일관된 치료 방법을 적용하는 것이 아니라 환자의 증상과 상황에 따라 호르몬제의 종류, 용량, 치료 기간을 각각 다르게 적용하는 것을 의미한다. 

즉, 주요 폐경학회에서는 MHT를 조기 시행하는 것은 권고되지만, 환자의 증상과 상황에 따라 개별화된 치료를 진행하는 것이 적절하며, 특히 치료 기간의 경우 기존의 유방암 위험 관련 데이터를 고려한 치료 기간(5-8년)으로 기준이 정해져 있는 것은 아니라는 데 의견을 모았다. 또한 폐경 여성에서 MHT 진행 시 환자의 불편 증상을 가장 효과적으로 조절할 수 있는 저용량의 호르몬제를 사용할 것을 기본 원칙으로 제시하고 있다. 

주요 폐경학회 권고사항을 통해 MHT 시행과 관련된 기본 원칙이 제시되고 있지만, 실제 임상에서는 이러한 기본 원칙 외에도 치료의 지속과 관련하여 호르몬제에 대한 환자의 내약성과 안전성을 고려해야 한다. 

폐경 여성에서 혈관운동증상(vasomotor symptom)과 비뇨생식기 위축(vulvovaginal atrophy)에 가장 효과적인 치료 방법은 estrogen 제제이며, 실제 임상에서도 estrogen 제제 처방만으로 환자의 증상이 호전되는 것을 쉽게 경험할 수 있고, 유방암이나 출혈의 위험도 적어 편하게 사용할 수 있다. 하지만 자궁절제술을 받지 않은 여성 환자의 경우 자궁에 미치는 estrogen 제제의 영향을 조절하기 위해 progestogen 제제를 추가한 치료가 필요하다. 그러나 실제 임상에서 환자들이 호소하는 MHT에 의한 임상 증상은 estrogen 제제보다는 progestogen 제제에 의한 경우가 많으며, 이러한 임상 증상에는 파탄성 출혈(breakthrough bleeding)과 유방 통증/압통이 포함된다. 의료진 입장에서는 이러한 임상 증상을 치료 중단으로 이어지는 중요한 문제로 보지 않을 수 있지만, 환자들은 폐경이 됐음에도 불구하고 출혈이 발생하였다는 점과 유방 통증에 대한 걱정으로 인해 임의로 치료를 중단하거나 의료진에게 치료 중단 의사를 밝히게 된다. 이외에도 오심, 우울감, 두통, 부종, 체중 증가 등으로 인해 내약성의 문제가 발생할 수 있으며, 대부분 progestogen 제제의 종류나 용량과 높은 연관성을 지닌 것으로 알려져 있다. 

연구 결과에 의하면 progestogen 성분을 포함하여 MHT를 받고 있는 환자의 약 20%는 progestogen 제제에 의한 불편감을 호소하며, 이 환자들 중 절반은 이로 인해 치료를 중단하는 것으로 나타났다. 이에 따라 2013년 영국폐경학회(British Menopause Society) 및 Women’s Health Concern 권고안에서는 MHT를 받고 있는 여성 환자가 progestogen 제제에 의한 불편감을 호소할 때 이를 적극적으로 해소해 주어야 한다고 권고하였다. 실제 여러 임상 연구 결과에서도 estrogen 제제 단독요법군 대비 estrogen+progestogen 제제 병용요법군의 경우 치료 순응도가 유의하게 감소하는 것을 쉽게 확인할 수 있으므로 치료에 대한 내약성을 개선시키기 위해 progestogen 제제와 관련된 증상을 적극적으로 관리할 필요가 있다.

MHT 진행 시 환자와 의료진 모두 안전성에 대한 문제를 중요하게 생각하는데, 이와 관련된 데이터는 Women's Health Initiative (WHI) 연구 결과에서 확인할 수 있다. 최대 5년 동안 estrogen 제제 단독요법 또는 estrogen+progestogen 제제 병용요법으로 치료한 환자를 대상으로 질환에 대한 위험편익비를 확인한 결과, 병용요법군의 경우 유방암의 위험이 증가한 반면 단독요법군에서는 감소한 것으로 나타나 progestogen 제제가 유방암에 미치는 영향을 확인할 수 있었고, 관상동맥심질환이나 뇌졸중에 미치는 영향 역시 통계적으로 유의하지는 않지만 확인되었다. 또한 MHT 진행에 따라 당뇨병이 호전된다는 것이 잘 알려져 있는데, 이러한 호전 정도는 estrogen 제제 단독요법 대비 progestogen 제제 병용요법에서 감소하는 것으로 나타났다. 결과적으로 골절 예방을 제외한 나머지 평가항목에서 progestogen 제제 병용에 따른 이점 감소나 위험 증가가 확인되었고, 지질 프로파일이나 유방 밀도(mammographic density)에도 영향을 미치는 것으로 나타나 안전성 측면에서는 estrogen 제제 단독요법이 더 유리하다는 것을 확인하였다. 

Progestogen 제제는 premenstrual syndrome (PMS)이나 premenstrual dysphoric disorder (PMDD)의 악화, 우울감의 증가에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 이처럼 progestogen 제제 성분을 포함한 MHT는 다양한 임상 증상을 야기할 수 있기 때문에 progestogen 제제 성분을 포함하지 않는 호르몬제에 대한 요구가 증가하게 되었다.

자궁절제술을 받은 여성 환자의 경우 estrogen 제제만으로 적절한 치료가 가능하지만, 자궁절제술을 받지 않은 여성 환자의 경우 자궁내막 증식증(endometrial hyperplasia)이 문제가 되므로 progestogen 제제 병용요법을 사용해야 한다. 그러나 progestogen 제제를 투여할 경우 여러 임상 증상이 발생하게 되므로 이를 피하기 위해 다른 치료 방법을 모색하게 되었고, 효과적인 대안으로서 selective estrogen receptor modulator (SERM)가 대두되었다. SERM은 progesterone 수용체와 관련이 없고 estrogen 수용체에 결합하는 약물로서 estrogen 수용체에 결합 후 나타나는 작용이 estrogen과 다르기 때문에 자궁내막을 보호하는 것으로 이해할 수 있다. 

Estrogen 제제와 SERM을 병합한 tissue selective estrogen complex (TSEC)이 새로운 MHT의 호르몬제로서 각광받고 있지만, TSEC을 사용하기 전에는 SERM이 estrogen 수용체에 결합하기 때문에 estrogen 제제가 나타내는 뼈의 손실 방지나 안면홍조 감소에 미치는 효과를 저해할 가능성에 대한 우려가 있었다. 또한 estrogen 제제 치료 시 가장 우려되는 부작용 중 하나로 VTE 위험 증가가 있는데, 국외 임상 연구 결과에 따르면 골다공증 환자를 대상으로 bazedoxifene (BZA) 단독 치료 시 VTE의 위험이 다소 증가할 수 있는 것으로 나타나 전문가들 사이에서 estrogen 제제와 BZA 병합에 대한 우려가 적지 않았다. 

앞서 언급하였듯이 estrogen 제제와 BZA 모두 estrogen 수용체에 결합하여 작용하는 약물이기는 하나 자궁내막, 뼈, 혈관의 estrogen 수용체의 수는 제한적이기 때문에 TSEC이 VTE의 위험에 미치는 영향은 상승작용을 일으키는 것이 아니라, estrogen 수용체에 대해 각 성분 중 우월한 한 가지의 성분이나 각각의 성분이 작용하는 정도로 영향을 미치는 것으로 생각하고 있다. 

현재 자궁절제술을 받지 않은 여성 환자에서 사용할 수 있는 호르몬제에는 estrogen+progestogen 제제, selective tissue estrogenic activity regulator (STEAR), TSEC이 있는데, STEAR의 경우 체내에서 androgen 수용체, estrogen 수용체, progesterone 수용체 각각에 영향을 줄 수 있는 화합물로 분해될 수 있어 progesterone에 의한 영향이 나타날 수 있고, estrogen 제제와 BZA가 병합된 TSEC의 경우 progesterone 수용체에 미치는 영향이 전혀 없는 것으로 알려져 있다. 

결과적으로 자궁절제술을 받지 않은 폐경 여성에서 사용할 수 있는 적절한 호르몬제는 뇌에 작용하여 혈관운동증상을 조절하고, 비뇨생식기나 뼈에 대해서는 작용제의 역할을, 유방이나 자궁내막에 대해서는 길항제의 역할을 해야 하는데, 이러한 기전을 가진 약물로서 TSEC인 Conjugated estrogens/bazedoxifene이 주목받고 있다<그림 1>. 

Conjugated estrogens/bazedoxifene은 conjugated estrogen (CE) 0.45 mg과 BZA 20 mg 복합제로 Selective Estrogen, Menopause, and Response to Therapy (SMART) 연구를 통해 유효성 및 안전성을 확인하였다. 5차례에 걸쳐 약 7,500명의 환자를 대상으로 진행된 SMART 연구는 특정 용량의 Conjugated estrogens/bazedoxifene에 대한 임상 연구로 이해할 수 있다. 앞서 Conjugated estrogens/bazedoxifene의 약가 문제로 인해 BZA를 보험급여로 처방하여 저렴한 estrogen 제제와 병용요법으로 사용하는 것에 대한 논의가 있었는데, 관련된 임상 연구 결과가 없기 때문에 부작용이 발생하였을 때 반박할 수 있는 임상 근거 자료가 부족하고, Conjugated estrogens/bazedoxifene은 CE를 BZA가 둘러싸고 있는 독특한 형태이며, estrogen 수용체에 대해 해당 용량을 사용하여 임상 연구를 진행하였기 때문에 estrogen 제제와 BZA를 별도로 병용하여 사용하는 것은 권장되지 않는다. 

Estrogen 제제를 투여하면 약물이 자궁내막세포의 estrogen 수용체에 결합하여 핵으로 전위되며, 수용체의 구조변화를 통해 물질을 만들고 cofactor의 유입을 촉진시켜 세포증식을 유도하게 된다. BZA 역시 estrogen 제제와 경쟁적으로 자궁내막세포의 estrogen 수용체에 결합하여 수용체를 억제하는 구조변화를 일으키고 corepressor의 유입을 촉진하므로 자궁내막 증식증이 낮은 빈도로 나타나게 된다. 

SMART-5 연구에서 폐경 여성을 대상으로 CE/BZA 0.45/20 mg, CE/medroxyprogestogen acetate (CE/MPA) 0.45/1.5 mg, 위약을 이용하여 4주 간격으로 연속 치료한 결과, CE/BZA군과 위약군에서 무월경(amenorrhoea) 환자의 누적률은 1주기 시점에서 각각 88%, 84%로 유사하였고, 연구 종료 시점에 약 100%에 도달하였으나, CE/MPA군의 경우 1주기 시점에 약 54%, 연구 종료 시점에 약 90%로 CE/BZA군 및 위약군과 유의한 차이를 나타냈다(p<0.001). 또한 점상출혈(spotting)의 빈도 역시 CE/BZA군은 위약군과 유사한 수준으로 나타난 반면, CE/MPA군은 치료에 따라 전반적으로 감소하는 경향을 보였지만, CE/BZA군 및 위약군과 치료 기간 전반에 걸쳐 유의한 차이를 나타냈다(p<0.001). 실제 임상에서는 MHT를 받고 있음에도 출혈이 나타나 환자가 불편함을 호소하는 경우가 많은데, CE/BZA로 변경할 경우 출혈 증상을 쉽게 조절할 수 있으므로 환자와 의료진 모두에게 유용한 약물이라 할 수 있다. 

일반적으로 estrogen 제제를 대상으로 한 임상 연구에서 대조군의 자궁내막 증식증 발생률이 1% 미만일 경우 안전하게 사용이 가능한 것으로 알려져 있다. 약 3,000명의 환자가 등록된 SMART-1 연구에서 자궁내막 증식증의 발생률을 확인한 결과, 1년 시점에 CE/BZA군, raloxifene군, 위약군 모두 자궁내막 증식증이 발생하지 않았으며, 2년 시점에서도 CE/BZA군의 자궁내막 증식증 발생률은 0.34%로 1% 미만이었다. 또한 SMART-5 연구에서 하위분석을 실시한 결과, CE/BZA군의 자궁내막 증식증 발생률은 0.3%로 위약군의 0.28%와 유사한 수준으로 확인되었다. 

유방 압통은 폐경 여성이 MHT를 중단하는 주요 원인 중 하나인데, CE/BZA 0.45 또는 0.625/20 mg, CE/MPA 0.45/1.5 mg, 위약을 투여하여 4주 간격으로 12주에 걸쳐 치료한 결과, 1일 이상 유방 압통이 나타난 것으로 보고된 환자의 비율은 CE/BZA군과 위약군에서 유사하였고, CE/MPA군 대비 CE/BZA군에서 유의하게 적은 것으로 나타났다(p<0.001)<그림 2>.

MHT를 시행하기 전 유방 밀도가 높은 경우는 유방암의 위험이 높다고 설명하지 않지만, MHT 시행 후 유방 밀도가 높아지는 것에 대해서는 유방암의 위험 증가와 연관성이 있다고 설명할 수 있다. 임상 연구에서 12개월 시점에 CE/BZA 0.45/20 mg 치료군의 경우 유방암의 위험이 0.38% 감소하여 위약군에서 0.32% 감소한 것과 유사하였지만, CE/MPA 0.45/1.5 mg 치료군의 경우 1.6% 증가하여 위약군과 유의한 차이를 나타냈다(p<0.001). 

5개의 SMART 연구를 통합분석하여 2년 치료 후 CE/BZA과 위약의 유방암 발생률을 비교한 결과, CE/BZA군의 유방암 발생률은 여성 1,000명-년 당 1.00으로 위약군의 1.40보다 낮은 발생률을 나타냈으나 통계적으로 유의하지는 않았다. 유방암이 발생한 환자에 대해 하위분석을 실시한 결과, CE/BZA군에서 4례, 위약군에서 1례, CE/MPA군에서 3례가 확인되었는데, CE/BZA군에서 확인된 3례와 위약군에서 확인된 1례는 screening에서 실패한 경우였기 때문에 차이가 확인되지 않았고, CE/MPA군에서는 1례가 유방암 발생과 관련이 있는 것으로 나타났다. 2년까지의 치료 결과를 바탕으로 한 분석이기 때문에 부족한 부분이 있지만, CE/BZA 투여로 유방암의 발생이 증가하지 않는다는 것을 판단할 수 있는 근거가 된다고 여겨진다.

체중의 증가 역시 MHT 프로토콜 진행 시 치료를 중단하게 되는 주요 원인으로 알려져 있는데, tibolone, raloxifene, conjugated equine estrogen (CEE)/MPA, estradiol/norethisterone acetate (E2/NETA), 저용량 E2/NETA 투여 시 약 2-9%의 환자가 체중 증가로 인해 치료 프로토콜을 중단한 것으로 나타났다. 한편, 체중 증가와 관련하여 CE/BZA와 위약을 비교한 결과, CE/BZA 0.625/20 mg 또는 위약을 투여했을 경우 0.6-1 kg의 체중 증가가 확인되었으나, CE/BZA 0.45/20 mg 투여 시에는 이러한 체중 증가가 관찰되지 않았고, 체중 증가가 확인된 환자의 비율은 CE/BZA군과 위약군에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 

따라서 MHT 시행에 따른 체중 증가에 대한 우려가 큰 환자를 대상으로 치료를 진행할 때는 일반적으로 폐경 후 5년 이내 연간 평균 약 800 g의 체지방이 증가한다는 사실을 설명하는 것이 중요할 것을 생각된다. 

60세 이후 시행하는 MHT가 VTE의 위험을 증가시킬 수 있고, estrogen 제제와 SERM의 병합으로 심혈관계에 상승작용을 일으킬 수 있다는 우려로 인해 안전성 측면에서 가장 문제가 되는 부분이 심혈관계에 대한 영향이라고 볼 수 있다. 

하지만 연구 결과에 따르면 CE/BZA 0.45/20 mg으로 치료하였을 때 허혈성 뇌졸중, 관상동맥심질환, 심근경색, VTE에 대해 위약 대비 상대 위험도는 증가하지 않아 안전하게 사용할 수 있는 약물임을 확인하였다<그림 3>. 

 

또한 SMART-5 연구의 안전성 지표를 확인한 결과, CE/BZA 0.45/20 mg 투여군의 심각한 이상반응 발생률은 3.6%로 통계적으로 유의하지는 않았으나 위약군의 3.8%보다 적게 발생한 것으로 나타났고, 뇌혈관계 이상반응 및 VTE 역시 위약군과 동일하게 발생하지 않았으며, 유방암 발생률은 screening 실패를 고려할 때 임상적 의미가 작은 것으로 확인되었다. 

임상 연구를 통해 우수한 안전성이 확인된 TSEC은 효능 측면에서도 좋은 결과를 보여주고 있다. 

SMART-2 연구에서 12주까지 치료하여 혈관운동증상의 빈도와 중증도 감소를 확인한 결과 12주 시점에 CE/BZA 0.45/20 mg 투여군에서 안면홍조의 일일 평균 발생 빈도가 74%까지 감소하였고, 중증도 점수 역시 39%까지 감소하였으며, 모두 통계적으로 유의하였다. 혈관운동증상의 중증도 감소는 시간 경과에 따라 완만한 효과를 나타내기 때문에 개인적으로 실제 임상에서 CE/BZA로 환자를 치료할 때 최소 3개월까지 치료를 유지하여 경과를 확인할 수 있도록 충분히 설명하여 치료를 진행하고 있다. 

CE/MPA 0.45/1.5 mg을 사용한 Women's Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen (Women's HOPE) 연구와 SMART-1 연구, SMART-3 연구의 일일 평균 안면홍조 발생 빈도를 분석하였을 때 차이를 보이지 않았기 때문에 동일용량의 CE를 사용하는 경우 안면홍조의 감소 효과는 유사한 것으로 생각된다. 

Bone mineral density의 호전에 있어서도 SMART-1 연구를 분석한 결과, 요추부 및 대퇴부 모두 위약 대비 24개월 시점에 유의하게 골밀도가 증가한 것으로 평가되었다(p<0.01). 따라서 estrogen 제제와 BZA가 골밀도에 대해 나타내는 약물 상호작용은 없는 것으로 판단된다. 

SMART-2 연구에서 CE/BZA 치료에 대한 만족도를 평가한 결과, 12주 시점에서 ‘매우 만족’ 또는 ‘만족’으로 평가한 환자의 비율은 73.5%로 위약군의 44.4% 대비 유의하게 높았으며(p<0.001), SMART-5 연구에서 혈관운동증상, 심리사회적, 성적, 신체적 기능의 점수를 평가하였을 때 치료 전 대비 1.42점 감소하여 0.87점 감소한 위약군 대비 유의하게 증상과 기능이 호전된 것으로 나타났다(p<0.001).

2014년 북미폐경학회 권고안에서는 TSEC을 기존의 MHT와 동일 선상에서 사용할 수 있고, 자궁절제술을 받지 않은 여성에서 혈관운동증상의 치료와 골다공증의 예방에 사용할 수 있는 좋은 치료 방법 중 하나라고 제시하였다. 2015년 미국내분비학회 가이드라인에서는 주로 progestogen 제제에 의해 나타나는 출혈이나 유방 압통, 우울감 등의 증상을 호소하는 환자에서는 TSEC이 좋은 치료 옵션이 될 수 있다고 언급하였다. 2016년 국제폐경학회 권고안에서도 혈관운동증상의 개선과 골다공증의 예방에 TSEC이 효과적이며, 자궁절제술을 받지 않은 여성에서 progestogen 제제의 병용이 권고되지만, TSEC을 사용하는 환자에서는 progestogen 제제의 병용요법이 필요하지 않다고 권고하였다. 2016년 대한폐경학회에서 발간한 폐경호르몬요법 치료 지침 개정안에서도 TSEC이 안면홍조, 비뇨생식기 위축 및 수면장애의 호전을 통해 환자의 삶의 질을 유의하게 개선시키며, 골다공증 예방 및 유방 통증, 비뇨생식기 출혈 등에 대해 위약과 유사한 수준의 안전성을 나타낸다고 언급하였다. 

국내외 가이드라인과 여러 임상 연구 결과를 종합해볼 때 TSEC은 효능과 안전성 측면에서 기존의 MHT와 유사하거나 우수한 것으로 생각되며, 특히 progestogen 제제 사용에 따른 불편 증상을 호소하는 환자와 유방암의 가족력이 있는 환자에서는 TSEC이 유용한 치료 옵션이 될 수 있을 것으로 판단된다.