한국아스텔라스제약(대표: 마스지마 케이타)은 3월 6일 급성 골수성 백혈병 치료제 조스파타^®(Xospata^® , 성분명: 길테리티닙(Gilteritinib))가 식품의약품안전처로부터 FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병(AML, Acute Myeloid Leukemia) 환자 치료에 허가를 받았다고 밝혔다.

조스파타는 FLT3 억제제로, 암세포 성장에 관여하는 FLT3의 수용체 티로신 키나제 활성을 감소 또는 억제하는 경구용 표적항암제다. 그간 치료제가 없었던 FLT3 양성인 재발 및 불응성 AML 환자 치료에 국내 최초로 허가된 유일한 표적 치료옵션이 됐다.

AML은 혈액이나 골수 속에서 종양세포가 나타나는 혈액암으로, 성인에게 주로 발병한다.  AML 환자 약 3분의 1은 FLT3 유전자 변이를 동반하고 있다. 일반적으로 AML은 항암화학요법을 통해 60~80%의 비교적 높은 완치율을 보인다. 하지만, 완전관해에 도달한 최대 50%의 환자가 재발을 경험하며, FLT3 변이를 동반한 AML 환자의 경우 FLT3 변이를 동반하지 않은 환자 대비 낮은 생존율, 재발과 같은 불량한 예후를 보인다.

식품의약품안전처의 이번 허가는 조스파타의 구제화학요법 대비 유의한 전체생존기간(OS) 연장 효과와 높은 완전 관해율을 나타낸 3상 임상시험인 ADMIRAL을 근거로 이뤄졌다.

임상시험 결과, FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 AML 환자에서 조스파타 투여군의 전체생존기간(OS) 중앙값은 9.3개월로, 구제 항암화학요법 투여군의 5.6개월 대비 유의하게 더 긴 것으로 나타났다(HR=0.64; 95% CI: 0.49–0.83; p-값<0.001).  또한, 조스파타 투여군에서 구제 항암화학요법 투여군 대비 완전관해(CR) 또는 부분적 혈액학적 회복을 동반한 완전관해(CRh) 환자 비율이 더 높았다(34% vs. 15.3% / Risk difference, 18.6%p; 95% CI: 9.8–27.4).

2차 유효성 평가 변수로 함께 평가된 무사건 생존기간(event-free survival)은 조스파타 투여군이 2.8개월로 구제 항암화학요법 투여군의 0.7개월 대비 더 긴 것으로 나타났다(Risk difference, HR=0.79; 95% CI: 0.58 to 1.09).

ADMIRAL 시험에서 발견된 조스파타의 가장 흔한 이상반응은 빈혈(47.2%), 발열성호중구감소증(46.7%), 빈혈(47.2%), 발열 (42.7%)이었으며, 조스파타의 3등급 이상의 이상반응 및 심각한 이상반응 발생빈도는 구제 항암화학요법군 대비 낮았다.

한국아스텔라스제약 대표 마스지마 케이타는 “이번 국내 식품의약품안전처 승인에 따라 조스파타가 지금껏 치료제가 없던 국내 FLT3 변이 양성인 재발 및 난치성 AML 환자 치료에 새로운 옵션을 제시할 수 있게 돼 기쁘게 생각한다”며, “아스텔라스는 항암 신약 개발과 항암제 접근성 향상 증대를 목표로 자사 항암제 사업부를 강화한만큼 국내 의료진과 암 환자에 효과적인 치료옵션 제공하기 위해 최선을 다할 것”이라고 밝혔다.

조스파타의 허가 용법용량은 식사와 관계없이 1일 1회 120mg이다. 투여 전, 첫 주기 동안 치료 8일, 15일째, 두 번째 주기 동안 2주 마다, 그리고 이후 치료기간 중 매월 크레아틴 인산활성효소를 포함한 혈액화학 검사 수치를 평가해야 한다. 단, 조스파타로 치료를 시작하기 전 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 통해 반드시 FLT3 변이 상태를 확인해야한다.

한편, 조스파타는 2018년 미국, 일본, 2019년 유럽에서 먼저 FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 AML 치료제로 허가 받은 바 있다.

 

조스파타는 길테리티닙 성분의 FLT3 티로신키나제억제제(tyrosine kinasesinhibitor)다.² FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 급성골수성백혈병(AML, Acute Myeloid Leukemia) 성인환자 치료를 위한 단일요법으로 2018년 미국 FDA와 일본 후생노동성, 2019년 유럽 EMA,2020년 국내 식품의약품안전처의 허가를 받았다.

조스파타는 아스텔라스제약과 코토부키제약이 공동 개발 연구를 통해 개발됐으며, 양사는 조스파타의 개발, 생산 및 상용화에 대한 전세계 독점권을 보유하고 있다. 아스텔라스는 현재 다양한 FLT3 변이 및 양성 AML 환자군을 대상으로한 조스파타 임상시험에 투자하고 있다. 진행중인조스파타임상시험의상세정보는 http://www.clinicaltrials.gov를 방문해 확인할 수 있다.

ADMIRAL은 FLT3 변이양성인 재발 또는 불응성 AML 환자를 대상으로 조스파타(성분명: 길테리티닙) 및 구제화학 항암요법의 유효성 및 안전성을 평가한 공개, 다기관, 무작위 3상 임상시험이다. 임상시험에 등록된 적격환자 371명을 2:1로 무작위 배정해 각각 조스파타(1일 1회120mg)와 구제 항암화학 요법을 투여했다.⁷

임상시험결과, 1차 유효성 평가변수인 전체생존기간(OS) 중앙값은 조스파타 투여군이 9.3개월, 구제 화학요법 투여군이 5.6개월로, 조스파타 투여시 구제화학 요법 투여대비 전체생존기간이 더 긴 것으로 나타났다(HR=0.64; 95% CI: 0.49–0.83; p-값<0.001). 또한, 조스파타 투여군은 구제 항암요법 투여군 대비 완전관해(CR)*  또는 부분적 혈액학적 회복을 동반한 완전관해(CRh)** 도달 환자비율이 더 높았다(34% vs. 15.3% / Risk difference, 18.6%p; 95% CI: 9.8–27.4).⁷

이번 연구에서는  2차 유효성 평가변수로 완전관해율과 무사건생존기간(event-free survival)도 함께 분석됐다. 조스파타 투여군의 완전관해율은 21%로, 구제 항암화학요법 투여군의 10.5% 대비 약 2배 더 높은 것으로 나타났다(Risk difference, 10.6%p; 95% CI: 2.8–18.4). 또한, 조스파타 투여군은 구제 항암화학요법 대비 무사건생존기간(event-free survival)이 더 길었다. (2.8개월 vs 0.7개월 / Risk difference, HR=0.79; 95% CI: 0.58 to 1.09).⁷

이상반응과 관련해,  조스파타는 치료기간에 맞게 조정된 분석에서 구제 항암화학요법군 대비  3등급 이상의 이상반응 및 심각한 이상반응 발생빈도가 낮은 것으로 나타났다. 3등급 이상의 이상반응중 가장 흔한 이상반응은 발열성호중구감소증(45.9%), 빈혈(40.7%), 혈소판감소증(22.8%)이었다.  3등급 이상의 노출보정(exposure-adjusted)  이상반응 발생률은 조스파타 투여군에서 환자년(patient-year)당 19.34건, 구제 항암화학요법군에서 42.44건으로 나타났다.⁷

본 임상결과는 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM, New England Journal of Medicine)의 2019년 10월 31일 온라인과 인쇄판에 게재됐다.