24개국 1,066명의 환자 대상으로 한 3상 INPULSIS® 임상 기반으로 유럽연합집행위원회(EC) 승인
베링거인겔하임은 특발성 폐섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 치료제 닌테다닙*(제품명: 오페브®)이 유럽연합집행위원회(EC)의 판매 승인을 획득했다고 밝혔다.
이번 승인은 24개국 1,066명의 환자를 대상으로 진행한 주요 3상 임상 연구인 INPULSIS®의 결과를 기반으로 유럽의약품감독국(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)의 신속한 검토 및 긍정적인 의견에 따라 받게 되었으며, 닌테다닙*은 제품명 오페브® (OFEV®)로 유럽에서 판매될 예정이다.
닌테다닙*은 두 개의 3상 임상 연구에서 일차 평가변수(Primary endpoint)를 일관적으로 충족시킨 최초의 특발성 폐섬유화증(IPF) 표적 치료제로, 1일 2회 1캡슐 (150mg)을 복용한다.
베링거인겔하임의 의학부 사장 클라우스 두기(Klaus Dugi) 교수는 “이번 닌테다닙*의 유럽 내 승인 획득을 통해 특발성 폐섬유화증(IPF) 치료에 있어 그 동안 충족되지 못한 의학적 요구 해결을 위한 중요한 과정이 될 것으로 기대하고 있으며, 만성적인 중증질환으로 고통 받고 있는 환자들에게 임상적으로 유의한 효과를 보인 치료 옵션을 제공할 수 있어 매우 기쁘게 생각한다“며, "베링거인겔하임의 희귀질환 전반에 있어서의 혁신을 위한 지속적인 노력과 특발성폐섬유화증(IPF)과 같은 치명적인 질환을 앓고 있는 환자의 이익을 위한 계속적인 연구의 결과로 닌테다닙*이 특발성폐섬유화증(IPF) 치료제로 유럽 내 승인을 획득할 수 있었다“고 말했다.
닌테다닙*의 3상 임상INPULSIS® 결과, 노력성 폐활량 예측치 (predicted FVC) 90%를 초과한 질병 초기 환자와 HRCT 상 폐기종 유무와는 상관없이 벌집허파 소견이 보이지 않는 환자를 포함한 광범위한 환자 군에서 연간 폐 기능 감소율을 50%까지 줄이며 질병 진행을 지연시켰다. 또한, 닌테다닙*은 판정된 급성 악화 위험을 68%까지 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.
영국 사우샘프턴 대학의 간질성 폐 질환 연구 학장이자 호흡기내과 교수, INPULSIS 연구 책임자인 루카 리첼디(Luca Richeldi) 교수는 “최근까지 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자를 위한 치료 옵션은 상당히 제한적이었다”며, “임상을 통해 입원과 사망으로 이어질 수 있는 급성 악화 위험 감소를 보여준 닌테다닙*의 유럽에서의 승인은 치명적인 질환인 특발성 폐섬유화증(IPF)을 앓고 있는 환자들에게 새로운 희망을 제공할 것이다”라며 기대감을 보였다. 특발성 폐섬유화증(IPF)은 영구적인 폐 상흔을 일으켜 폐가 신체의 주요 장기로 공급하는 산소의 양을 감소시킨다. 진단 후 중앙 생존기간이 2-3년에 불과한 매우 심각하고 치명적인 폐 질환으로, 전 세계 인구 100,000명당 14-43명에서 발병하며, 주로 50세 이상에서 가장 흔하게 나타난다.
닌테다닙*(제품명: 오페브®)의 INPULSIS™ 제3상 임상
24개국 1,066명의 환자를 대상으로 한 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조 방식의 임상시험으로, 52주간 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자를 대상으로 경구용 닌테다닙*(제품명: 오페브®) 150mg 1일 2회 요법의 효능을 평가한 연구이며, 연간 노력성 폐활량(FVC) 감소율을 측정하였다. INPULSIS-1™과 INPULSIS-2™는 동일하게 설계되었으며, 상용용량, 선정기준 및 평가변수도 동일하였다. 일차 평가변수는 연간 노력성 폐활량(FVC) 감소율이고, (52주간mL로 표기) 주요 이차 평가변수에는 세인트 조지 호흡기 설문(Saint-George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ)으로 평가한 건강 관련 삶의 질 변화 및 첫 번째 급성 악화까지의 시간 등이 있다.
주요 연구 결과는 다음과 같다.
• 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자에서 위약 대비 폐 기능 감소를 50%까지 줄인다.
• 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 급성 악화 위험을 68%까지 유의하게 감소시켰다.
• INPULSIS™-2 임상에서는SGRQ 총점이 닌테다닙*(제품명: 오페브®) 군에서 위약 대비 유의하게 낮았지만, INPULSIS™-1 임상에서는 환자군 간 유의한 차이는 없었다.
두 개의 INPULSIS™ 임상에서 나타난 가장 흔한 이상반응은 경증에서 중등도 수준의 위장 관련 반응으로 일반적으로 관리 가능한 수준이었으며, 치료 중단으로 이어지는 경우는 거의 없었다. 중증 이상 반응을 보인 환자 비율은 모든 환자군에서 비슷하였다.
닌테다닙* 치료군에서 가장 흔하게 나타난 이상반응은 설사였으며, 위약 치료군 대비 각각 환자의 62% vs. 19%(INPULSIS®-2), 63%vs.18%(INPULSIS®-2)로 보고되었다. INPULSIS®-1과 INPULSIS®-2임상에서 닌테다닙* 치료군 환자의 5% 미만이 설사로 인해 치료를 중단했다.
OFEVTM(닌테다닙*)
닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 특발성 폐섬유화증(IPF) 치료를 위해 베링거인겔하임에서 개발 중인 임상연구용 저분자 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)이다. 초기 환자(노력성 폐활량 예측치, Pred FVC >90%)와 폐기종 여부와는 관계없이 HRCT에 벌집형성이 없는 광범위한 범주의 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자에서 닌테다닙*(제품명: 오페브®) 1일 2회 1 캡슐 복용으로 연간 폐 기능 감소율을 50%까지 줄여 질병 진행을 지연시킨다. 급성 악화를 68%까지 감소시킨 약물은 닌테다닙*(제품명: 오페브®)이 유일하며, 이러한 수치는 급성 특발성 폐섬유화증(IPF) 악화로 입원한 환자의 약 50%가 입원 중 사망한다는 사실을 고려하면 매우 중요한 결과다. 닌테다닙*(제품명: 오페브®)과 관련된 부작용은 대부분 효과적으로 관리가 가능하다.
닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 폐섬유화증(IPF)이 일어나는 메카니즘에 관여하는 성장 인자 수용체를 타겟으로 하며, 그 중 혈소판유래성장인자수용체(PDGFR), 섬유아세포생장인자수용체(FGFR)와 혈관내피생장인자수용체(VEGFR)를 차단한다. 닌테다닙*(제품명: 오페브®)은 섬유화 과정에 관여하는 신호 전달 체계를 차단함으로써 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자들의 폐 기능 감소로 인한 질병 진행을 지연시키는 효과가 있다.
. FDA는 2014년 10월 15일 특발성 폐섬유화증(IPF) 치료에 닌테다닙* (오페브®)을 승인했다.
. 약물사용자문위원회(CHMP)는 2014년 11월 20일 특발성 폐섬유화증(IPF) 치료에서 닌테다닙*의 승인을 권고했다.
. 2014년 11월 21일, 유럽연합 집행위원회(EC)는 일차 화학 요법 이후 선암 종양 조직학 상 국소 진행, 전이성 또는 국소 재발성 비소세포폐암 성인 환자 치료에서 도세탁셀과 닌테다닙* (바가테프®)의 병용 치료에 대한 EU 시판을 승인했다.
특발성 폐섬유화증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)
특발성 폐섬유화증(IPF)은 만성 진행성 질환으로 심각한 폐 기능 저하와 치명적인 폐질환이지만 치료법은 매우 제한적이다. 특발성 폐섬유화증(IPF)은 전 세계 인구 100,000명 당 14-43명에서 발병한다. 특발성 폐섬유화증(IPF)의 특징은 폐 조직에 점진적으로 상흔을 생성해, 폐 기능 상실로 이어진다는 것이다. 기서 상흔 조직의 생성을 섬유화증이라 부르는데, 시간이 지남에 따라, 조직이 상흔과 함께 비후 및 경화되고, 폐의 혈류로의 산소 흡수 및 전달 능력을 잃게 되어 중요 기관들이 충분한 산소를 얻지 못하게 된다. 결과적으로, 특발성 폐섬유화증(IPF) 환자들은 호흡곤란 및 기침 등의 증상을 보이게 되며, 일상적 신체 활동의 제한까지도 종종 겪게 된다.
