‘JAMA Oncology’ 온라인판에 발표된 새로운 연구 결과에 따르면 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL) 환자들을 대상으로 진행되고 있는 브루톤 타이로신 카이네이즈(Bruton tyrosine kinase: BTK) 저해제인 ibrutinib의 임상시험에서 약 10%의 환자들이 시험을 중단하게 되었다고 한다. CLL은 성인에게 가장 흔히 발생하는 백혈병으로서 타가 줄기세포 이식 외에는 완치되는 방법이 없는 것으로 알려져 있다. 그러나 최근에 타이로신 카이네이즈 저해제와 같은 표적 항암제들의 개발 덕분에 CLL 환자들을 치료할 수 있다는 희망이 발생해 왔다.
CLL은 미국 성인들에게 발생하는 백혈병 중에서 가장 흔한 형태이다. 미국 암협회에 따르면 미국에서 1년간 15,110명에게 새롭게 CLL이 발생했으며, 이 중 4.390명이 사망했다고 한다. 또한 미국에서 현재 10만 760명이 CLL인 상태로 살아가고 있는 것으로 집계되고 있다. 다른 백혈병과 마찬가지로 CLL은 혈액과 골수에 발생하는 암으로, 정상 혈액세포 대신에 비정상적인 백혈구가 과다하게 생성된다고 한다. CLL은 30대부터 발생하며 60세대에서 80대 사이에서 높은 발생빈도를 보인다. CLL의 원인은 알려지지 않았으며 지역적으로 발생빈도의 차이도 보인다. 서양에서는 가장 흔한 백혈병이지만 동양에서는 드물다고 한다. CLL에서 나타나는 이상 백혈구는 정상 백혈구와 비교하여 세포 표면에 IgM 또는 IgD가 약하게 발현되며 정상적인 세포자멸사인 아폽토시스(apoptosis)에 손상을 받아 세포 수명이 연장되고 무한 증식하게 된다. 이들 비정상 백혈구는 주로 혈액, 골수, 간, 비장 그리고 림프절 등에 축적되게 된다. 무증상 상태의 CLL 환자들의 경우에는 치료를 받지 않더라도 수년간 생존할 수 있다. 그러나 질병이 진행되어 증상이 나타나면 치료가 요구되게 된다. 이 때에 일반적으로 화학 항암제를 이용하면 증세가 진정되지만 완치는 되지 않고 증상이 재발하는 경우가 많다.
최근에 CLL의 원인이 되는 타이로신 카이네이즈의 연구와 이어진 저해제의 개발 덕분에 동 분야의 환자들에게도 큰 희망이 발생하고 있다. 이번에 시험된 ibrutinib(상품명: Imbruvica?)은 CLL 세포의 생존과 증식에 필수적인 BTK 단백질을 표적으로 삼는 첫 번째 약물이다. Ibrutinib은 CLL과 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma) 치료에 대하여 미국 FDA의 허가를 받았다. CLL에 대한 ibrutinib 허가를 이끈 주요 임상 및 기초과학 연구는 오하이오주립대학 통합 암센터 산하 Arthur G. James 암 병원 및 Richard J. Solove 연구소(The OSUCCC -- James)에서 수행되었다고 한다. 동 병원 및 연구소 소속의 Kami Maddocks 박사와 Jennifer Woyach 박사가 주도한 이번 연구에서는 The OSUCCC -- James에서 수행된 4건의 임상시험에 참여한 308명의 환자들의 결과와 이들 중에서 ibrutinib 투약을 중단한 환자들의 특징을 분석하여 제시하고 있다.
논문에 따르면 환자들에 대한 평균 추적 조사 기간은 20개월이었으며 232명의 환자(75%)가 지금도 치료를 받고 있다고 한다. 31명(10%)은 질병의 진행 때문에 투약을 중단했으며, 45명은 다른 이유(28명 감염증, 8명 기타 부작용, 9명 다른 의학적 사건)로 투약을 중단했다고 한다. 이들 환자들 중에서 일부는 초기에 리히터 형질전환(Richter`s transformation: 암이 공격적인 림프종으로 진행)이 포함되는 증상들이 발생하였으며, 후기에는 CLL이 진행되었다고 한다. 리히터 형질전환 발생 이후의 평균 생존 기간은 3.5개월이었으며 CLL 진행 이후의 평균 생존 기간은 17.6개월로 집계되었으며, 이들 결과도 이번 논문에 포함시켰다. 리히터 형질전환이 발생한 환자 8명의 말초 혈액 시료를 이용한 유전자 배열 분석에서 2명에게서 BTK 돌연변이가 확인되었으며, 림프절 시료에서는 BTK나 PLCG2의 돌연변이가 관찰되지 않았다. 후기에 CLL이 진행된 11명의 환자들에 대한 유전자 분석에서는 전원 BTK 또는 PLCG2 돌연변이가 확인되었다. 이들 돌연변이는 ibrutinib 투여 전에는 확인되지 않았다.
Woyach 박사는 “이들 데이터는 ibrutinib이 환자들에게 어떻게 장기적으로 작용하는지와 어떤 환자들이 재발하는지에 대해서 우리의 지식을 넓혀주고 있다. 우리는 많은 환자들이 ibrutinib 투여로 감당할 수 있는 임상 관해를 달성하는 것을 알고 있다. 그러나 ibrutinib 투여에도 불구하고 재발 위험성이 높은 환자들을 보다 잘 이해한다면 이들 환자들을 위한 새로운 약물이나 조합 요법을 찾는데 도움이 될 것이다. 이번에 우리는 재발이 발생한 환자들에게서 특정 유전자 돌연변이를 확인했다. 여기서 얻어지는 정보도 약물의 효과를 높이는데 기여할 것”이라고 설명했다.
연구팀은 이번 결과가 ibrutinib이 효과적인 약물임을 확인시켜주지만, 처음으로 약물 투여 중단에 관련된 인자도 제시하고 있다고 결론을 내리고 있다. Maddocks 박사는 “우리 데이터에서는 리히터 형질전환 등으로 약물 투여를 중단한 환자들에게서 아주 나쁜 예후가 확인되고 있으며, 이들 환자들에 대해서는 ibrutinib 투여 중단 이후에 신속하게 대체 치료법이 필요함을 가리키고 있다. 또한 ibrutinib 투여에도 재발한 환자들에 대해서는 새로운 표적과 새로운 약물을 개발하는 연구가 필요함을 가리키고 있다. 현재 The OSUCCC -- James에서는 이들 환자들에게 도움을 주기 위한 여러 연구들을 진행하고 있다”고 설명했다.
Journal Reference: Kami J. Maddocks, Amy S. Ruppert, Gerard Lozanski, Nyla A. Heerema, Weiqiang Zhao, Lynne Abruzzo, Arletta Lozanski, Melanie Davis, Amber Gordon, Lisa L. Smith, Rose Mantel, Jeffrey A. Jones, Joseph M. Flynn, Samantha M. Jaglowski, Leslie A. Andritsos, Farrukh Awan, Kristie A. Blum, Michael R. Grever, Amy J. Johnson, John C. Byrd, Jennifer A. Woyach. Etiology of Ibrutinib Therapy Discontinuation and Outcomes in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. JAMA Oncology, 2015; DOI: 10.1001/jamaoncol.2014.218
