베돌리주맙은 중등도에서 중증의 성인 활성 궤양성대장염 또는 크론병의 치료제로 2014년 5월 미국 FDA의 승인을 받았으며, 같은 달 유럽연합집행위원회(European Commission)로부터 EU 국가에 대한 판매 허가를 받았다.

백혈구가 염증이 생긴 장관 세포로 이동하는 것은 특정 분자 메커니즘으로 조절된다. 즉, α4β7 인테그린(Integrin)은 순환하고 있는 B림프구와 T림프구에 발현되는 세포 표면 당단백질로, 장관 조직에 주로 발현되는 점막단백질세포 접착분자-1(MAdCAM-1, mucosal addressin cell adhesion molecule-1)과 상호작용을 한다. 베돌리주맙은 인간화 단일클론항체(Humanized monoclonal antibody)로 이 α4β7 인테그린만 특이적으로 인지하여, 림프구가 중추신경계로 이동하는 것에는 작용하지 않으면서 장으로 이동하는 것만을 선택적으로 차단한다.

현재 궤양성대장염과 크론병 치료제에 사용되고 있는 약제의 경우 중대한 이상 반응에 따른 한계점이 보고되고 있다. 특히 궤양성대장염 치료제의 경우 치료 효과가 제한적이거나 기회 감염 등의 우려가 있어 새로운 치료 전략이 필요한 상황이다.

베돌리주맙은 기존의 치료제에 충분히 반응하지 않거나 치료제에 의존적인 궤양성대장염 및 크론병 환자들에게 효과적인 치료 옵션이 될 수 있다는 점에서 희귀의약품으로 지정되었다.

궤양성대장염은 대표적인 만성 염증성 장 질환으로 대장에 염증과 궤양을 일으켜 혈성설사와 대변 급박감(절박증), 대변을 보고 나서도 대변을 또 보고 싶은 뒤무직(후중; 後重) 및 복통 등을 유발한다. 

크론병 또한 만성 염증성 장 질환 중 하나로 소화관염증에 의한 복통, 설사, 발열, 치루 등의 증상뿐만 아니라 장 이외에도 관절, 피부, 눈 등에도 증상이 나타날 수 있다. 이들은 증상의 악화와 개선이 반복되는 희귀,난치성 질환으로 국내 질병관리본부 희귀난치성질환센터에 의해 대상질환으로 관리되고 있다.

한국다케다제약 이춘엽 대표는 “만성 염증성 대장 질환을 앓고 있는 환자가 증가하는 추세이며, 젊은 층에 환자군이 많아 사회, 경제적인 기회 비용이 늘어나고 있다. 해당 질환으로 고통 받고 있는 환자들의 충족되지 않은 요구를 파악해 이를 해결할 수 있는 치료 대안을 제공하게 된 것을 의미 있게 생각하며, 앞으로도 한국다케다제약의 비전인 ‘Good People with Good Medicine’에 따라 환자와 고객들에게 더욱 가치 있는 치료제를 제공할 수 있도록 노력할 것”이라고 밝혔다.

중등도에서 중증의 성인 활성 궤양성대장염 및 크론병 환자에서 베돌리주맙의 효과와 안전성은 3개의 무작위 이중-맹검 위약-대조 임상시험을 통해 평가되었다(GEMINI I: 궤양성대장염, GEMINI II와 GEMINI III: 크론병).

GEMINI I은 6주 시점에서 평가변수를 측정하기 위해 374명의 환자를 3:2 비율로 베돌리주맙 300mg 또는 위약을 0주와 2주 시점에 투약하도록 무작위로 배정했다. 일차 평가변수는 6주 시점에서 임상적 반응(complete Mayo 점수가 적어도3점 이상 감소하면서 baseline으로부터 30% 이상 감소했으며, 이와 함께 직장 출혈 하위점수가 1점 이상 감소하거나 또는 절대적 직장 출혈 하위점수가 1점 이하로 나타나는 경우로 정의)을 보이는 환자의 비율이었다. 52주 시점에서의 평가를 위해, 베돌리주맙으로 치료 받았으며 6주 시점에서 임상적 반응을 달성한 373명의 환자들을 6주 시점에서부터 베돌리주맙300mg을 8주 간격으로, 베돌리주맙300mg을 4주 간격으로, 또는 위약을 4주 간격으로 투약하도록 1:1:1 비율로 무작위 배정했다. 일차 평가변수는 52주 시점에서 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이었다.

이 임상시험에서 위약으로 치료받은 환자들에 비해 베돌리주맙으로 치료받은 환자들에서 6주 시점에서 임상적 반응을 달성한 비율이 통계적으로 유의하게 더 높았다. 이 같은 효과는 이전에 TNF-α 길항제로 치료 받았는지 여부에 상관없이 대상 환자들에서 확인되었다. 52주 시점에서 위약군에 비해 베돌리주맙 치료군에서 더 높은 비율의 환자들이 임상적 관해를 달성했다.

GEMINI II는 6주 시점에서 평가변수를 판단하기 위해 368명의 환자를 3:2 비율로 베돌리주맙300mg 또는 위약을 0주와 2주 시점에 투약하도록 무작위로 배정했다.  2개의 일차 평가변수는 6주 시점에서 임상적 관해(CDAI 점수 150점 이하로 정의)에 도달한 환자의 비율과 강화된 임상적 반응(baseline으로부터 CDAI 점수 100점 이상 감소로 정의)을 보이는 환자의 비율이었다. 52주 시점에서의 평가를 위해, 베돌리주맙으로 치료 받았으며 6주 시점에서 임상적 반응을 달성한 461명의 환자를 6주 시점에서부터 베돌리주맙300mg을 8주 간격으로, 베돌리주맙300mg을 4주 간격으로, 또는 위약을 4주 간격으로 투약하도록 1:1:1 비율로 무작위 배정했다. 일차 평가변수는 52주 시점에서 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이었다.

이 임상시험에서 위약으로 치료받은 환자들에 비해 베돌리주맙으로 치료받은 환자들에서 6주 시점에서 임상적 관해를 달성한 비율이 통계적으로 유의하게 더 높았지만, 6주 시점에서 강화된 임상적 반응을 보인 환자의 비율에 있어 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 52주 시점에서 베돌리주맙 치료군에서 더 높은 비율의 환자들이 임상적 관해에 도달했다.

GEMINI III은 6주와 10주 시점에서 베돌리주맙의 효과를 평가하기 위해 416명의 환자를 1:1 비율로 베돌리주맙300mg 또는 위약을 0주, 2주, 6주 시점에 투약하도록 무작위로 배정했다. 6주 시점에서의 일차 평가변수 결과, TNF-α 길항제에 실패한 환자 집단에서의 베돌리주맙 치료는 임상적 관해 측면에서 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타내지는 않았다. 그러나 10주 시점의 결과에서는 베돌리주맙으로 치료받은 환자들에서 임상적 관해가 증가한 것으로 나타나고 있다. 

GEMINI I과 II에서 베돌리주맙으로 인해 보고된 가장 흔한 이상반응(발생률 5% 이상)은 오심, 비인두염, 상기도감염, 관절통, 고열, 피로, 두통, 기침이었다. 베돌리주맙을 투여 받은 환자의 4%에서 주입과 관련된 반응이 보고되었다. 연구기간이 더 짧았던(10주) GEMINI III 임상시험에서는 보고된 이상반응들이 유사하였으나, GEMINI I과 II보다 더 낮은 빈도로 발생했다.

베돌리주맙은 장에 선택적으로 작용하는 면역억제 기능의 생물학적 제제이다. 인간화 단일클론항체로 α4β7 인테그린에 특이적으로 결합하여 α4β7 이 MAdCAM-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1: 점막단백질세포 접착분자-1)에 결합하는 것을 억제하나, VCAM 1(vascular cell adhesion molecule-1: 혈관세포 접착분자-1)에 결합하는 것을 억제하지 않는다. MAdCAM-1은 주로 혈관과 위장관계 림프절에서 발현되며, VCAM 1은 백혈구를 중추신경계로 불러모으는데 중심적인 역할을 한다. 베돌리주맙은 α4β1과 αEβ7인테그린에 결합하거나 이들의 기능을 억제하지 않는다. α4β7 인테그린은 순환하는 백혈구의 서브셋 상에서 발현된다. 이들 세포는 궤양성대장염과 크론병에서 염증 프로세스를 중재하는 역할을 하는 것으로 나타나고 있다. 베돌리주맙은 α4β7 를 억제하는 방식으로 특정 림프구의 장 조직 침투 능력을 제한할 수도 있다. 

궤양성대장염(UC)과 크론병(CD)은 위장관계의 염증을 특징으로 한다. 궤양성대장염은 결장(colon)과 직장(rectum)을 포함하는 대장(large intestine) 부위에만 발생하며, 가장 흔한 증상에는 복부 불편감, 혈성 또는 고름성 설사가 있다. 크론병은 소화관 어느 부위에서나 발생할 수 있으며, 가장 흔한 증상에는 복부 불편감, 설사, 직장 출혈, 체중감소, 발열이 있다. 많은 연구자들이 유전자, 인체 면역체계, 환경요인 사이의 상호작용이 어떤 역할을 한다고 믿고 있지만 궤양성대장염과 크론병의 원인은 밝혀져 있지 않다. 궤양성대장염과 크론병의 치료 목적은 관해를 유도하고 유지하거나, 환자가 증상을 경험하지 않는 기간을 연장하는 것이다.

한국다케다제약은 일본 오사카에 위치한 다케다제약의 한국법인으로, 2011년 4월 서울에 설립되어 마케팅/영업을 진행하고 있다. 한국다케다제약은 환자들의 건강 증진을 최우선 가치로 두고, 기업이념인 성실(Integrity)과 강력한 윤리적 기준을 바탕으로 최상의 의약품 및 정보를 제공하고 있다.