글루코코르티코이드에 의한 면역 활동 억제 기전 밝혀내
국내 연구진이 스테로이드 호르몬 중의 하나인 글루코코르티코이드*에 의한 면역 억제 메커니즘을 규명하였다. 알러지, 천식, 자가면역 질환 등 지나치게 활성화된 면역체계로 인한 질환의 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.
* 글루코코르티코이드(glucocorticoid) : 콩팥 위의 부신에서 만들어지는 스테로이드 호르몬의 일종. 많은 생체현상에 기능하며, 특히 면역 체계에서 면역 활동(염증)을 낮추는 기능을 함
고려대 생명과학부 김윤기 교수가 주도하고 동 학부 고제상 교수, 박옥현 석박사통합과정(제1저자)이 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구지원사업(중견연구자지원)의 지원으로 수행되었고, 생명과학분야 세계적인 권위지인 Proceedings of the National Academy of Sciences*에 3월 16일자로 게재되었다.(논문명 : Glucocorticoid receptor interacts with PNRC2 in a ligand-dependent manner to recruit UPF1 for rapid mRNA degradation)
논문의 제1저자로 참여한 박옥현 학생은 석박사통합과정 5학기에 재학중인 학생으로서, 연구재단의 글로벌박사펠로우쉽(GPF) 지원을 받아 본 연구를 주도적으로 수행하였다. 그동안 글루코코르티코이드는 세포질에 존재하는 수용체와 결합하여 핵으로 이동한 후 전사하여* 유전자의 발현을 조절함으로써, 심장혈관, 대사, 면역, 항상성 등의 다양한 기능을 조절하는 것으로 알려져 왔다.
* 디엔에이(DNA)의 유전 정보가 일단 전령 아르엔에이(RNA)에 옮겨지는 과정
연구팀은 글루코코르티코이드가 면역관련 전사체인 mRNA*의 안정성을 조절하여 면역기능을 제어할 수 있음을 규명하였다.
* mRNA : 핵 안에 있는 DNA의 유전정보를 세포질 안의 리보솜(RNA와 단백질로 이루어진 복합체)에 전달하는 RNA임
실험 결과, 글루코코르티코이드는 해당 호르몬의 수용체와 결합하여 면역관련 mRNA에 결합한 후 mRNA의 안정성을 급격히 감소시켰다.
연구팀은 글루코코르티코이드에 의해 조절되는 대표 면역관련 mRNA로 CCL2* mRNA를 발굴하였다. CCL2 단백질은 면역세포에 화학적 자극을 주어 움직임을 유도(화학주성**)하는 물질로 잘 알려져 있다. 실제로 글루코코르티코이드의 농도가 높아지면 수용체를 통해 CCL2 mRNA가 빨리 제거되고, CCL2 단백질의 양이 줄어들게 되며, 그 결과 면역세포의 화학주성이 감소하여 면역 활동이 억제됨을 밝혔다.
* CCL2 : 면역세포의 화학주성을 촉진시키는 물질
** 화학주성(chemotaxis) : 화학적인 자극에 반응하여 세포가 자극이 높은 곳 또는 낮은 곳으로 움직이는 현상을 의미함
김윤기 교수는 “본 연구는 글루코코르티코이드를 통한 mRNA 안정성 조절한 첫 사례”로서,“글루코코르티코이드는 면역작용 뿐만 아니라 포도당 대사, 발달과정, 뇌의 인지, 발암 과정 등의 많은 중요한 생명현상에 깊이 관련되어 있으므로 관련 질환의 이해 및 치료제 개발에 중요한 과학적 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
핵수용체 중의 하나인 글루코코르티코이드 수용체는 지난 반세기 동안 전사 조절 인자로 잘 알려진 단백질이다. 리간드인 글루코코르티코이드가 없을 때는 비활성된 형태로 세포질에 존재한다. 반면에 글루코코르티코이드가 존재할 경우 세포질에서 수용체와 결합한 후 핵으로 이동한다. 핵으로 이동한 결합체는 특정 DNA 염기서열에 결합하여 전사를 조절하게 된다.
2. 연구내용
본 연구에서는 글루코코르티코이드 수용체에 의한 새로운 형태의 mRNA 제거 기전을 규명하였다. 이러한 신규 mRNA 제거 기전을 글루코코르티코이드 수용체 매개 mRNA 제거 (glucocorticoid receptor-mediated mRNA decay; GMD)라고 명명하였고, GMD에 대한 분자생물학적 작용기전을 규명하였다.
특히 GMD의 대표적인 표적 mRNA로 면역세포의 화학주성을 조절하는 CCL2 단백질을 코딩하는 mRNA를 발굴하였다. 즉, GMD는 CCL mRNA의 안정성을 조절하여 면역세포의 화학주성을 조절함으로써 면역 반응을 조절함을 규명하였다.
본 연구팀이 발굴한 새로운 형태의 mRNA 제거기전인 GMD는 지난 수십년 동안 연구해왔던 핵수용체의 새로운 기능을 밝히는 결과로서, 면역 질환 치료제 개발에 대한 새로운 개념을 제시할 수 있다.
3. 기대효과
본 연구결과는 지난 수십년 동안 연구되어 온 핵수용체를 통한 다양한 세포 및 생명현상의 조절에 대한 재해석을 요구할 만큼 큰 파급효과를 가져올 수 있을 것이다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
핵수용체인 글루코코르티코이드 수용체에 의한 새로운 형태의 유전자 발현조절 기전 규명
어디에 쓸 수 있나
본 연구에서는 글루코코르티코이드 수용체를 통해 이루어지는 새로운 형태의 면역 염증 반응 조절 기전을 규명하였다. 따라서 새로운 개념의 면역 염증 치료제 개발에 대한 기초 자료 제시.
실용화까지 필요한 시간은
약 10 여년 정도로 예상
실용화를 위한 과제는
현재 본 연구결과를 이용한 치료제 개발법을 후속연구로 진행할 계획임.
연구를 시작한 계기는
2012 연구재단의 도약(도전)과제 선정 후 시작한 연구임.
용 어 설 명
1. Proceedings of the National Academy of Sciences 誌
. 생명과학 분야에서 최고의 권위를 인정받고 있는 생명과학전문지 (인용지수: 9.809)
2. 글루코코르티코이드 수용체
. 복합체는 핵 내에서 전사를 주로 조절하는 것으로 알려져 있다.
. 유전자발현 조절을 통해 글루코코르티코이드 수용체는 다양한 생명현상에 영향을 줄 수 있다. 글루코코르티코이드 수용체가 관련된 대표적인 생명현상으로 면역작용, 포도당 대사, 발달과정, 뇌의 인지, 발암 과정 등이 잘 알려져 있다.
그 림 설 명
[그림설명] 실험결과를 바탕으로 본 연구팀이 제시하는 글루코코르티코이드 수용체를 통한 면역세포의 화학주성 조절 기전. 글루코코르티코이드가 없을 경우, 수용체는 면역 관련 mRNA와 결합된 비활성화 형태로 존재해 있다(왼쪽). 반면에 글루코코르티코이드가 존재할 경우, 수용체-mRNA가 특정 단백질(UPF1, PNRC2)을 끌어와서 면역관련 mRNA를 빨리 제거한다(오른쪽). 이를 통해 면역세포의 화학주성이 조절된다.
