종양 세포의 PD-L1 발현을 50% 이상 보인 환자에서 전체 반응률 45.4% 보여
MSD는 기존 치료 경험 유무에 관계없이 모든 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 군을 대상으로 한 항PD-1 면역항암제 키트루다TM (성분명: 펨브롤리주맙)의 1상 연구인 KEYNOTE-001에서 나온 최신 결과를 미국암연구협회(AACR) 연례 회의서 발표했다.
종양세포의 PD-L1 발현을 보이는 313명의 환자를 대상으로 실시한 분석에 따르면, 종양 세포의 PD-L1 발현을 50% 이상 보인 환자에서 전체 반응률(ORR)은 45.4%(95% 신뢰구간: 33.5-57.3, 73명)로 나타났다. 다른 PD-L1 발현 정도를 보인 환자 군에서 전체 반응률(ORR)은 종양 세포 PD-L1 발현 비율이 1-49%인 환자에서 16.5%(95% 신뢰구간: 9.9-25.1, 103명), 1% 미만인 환자에서 10.7%(95% 신뢰구간: 2.3-28.2, 28명)였다. PD-L1 발현여부와 관계 없이 전체 연구 모집단에서 전체 반응률(ORR)은 19.4%(95% 신뢰구간: 16.0-23.2, 495명)로 나타나, 앞서 발표된 KEYNOTE001의 데이터와 부합했다. 이번 데이터는 UCLA 존슨암연구센터의 에드워드 가론(Edward Garon) 박사가 2015 미국암연구협회(AACR) 연례회의에서 발표했으며, the New England Journal of Medicine지(NEJM)에도 게재되었다.
종양세포 PD-L1의 발현여부가 항PD-1면역항암제에 최적화된 환자 치료율을 높이는 데 중요한 바이오마커로 사용될 전망
이번 연구 결과를 통해 암환자 종양세포에서의 PD-L1의 발현여부가 항PD-1 면역항암제를 통해 높은 치료율을 보일 수 있는 최적의 비소세포폐암 환자들을 가려내는 데 중요한 바이오마커라는 것이 입증되었다. PD-L1은 종양세포에서 많이 발현되는 단백질로써 면역세포의 PD-1과 결합하면 인체의 면역반응을 억제하는 역할을 한다. 키트루다TM는 이러한 결합을 방해함으로써 면역세포가 종양세포를 공격할 수 있도록 하는 항PD-1 면역항암제이다.
MSD 연구 총괄 로저 펄머터(Roger Perlmutter) 박사는 "종양세포에서 높은 PD-L1 발현을 보인 비소세포폐암 환자들은 키트루다TM에 대한 가장 높은 반응률(ORR)을 보였다"면서 "이번 연구 결과를 통해 진행성 비소세포폐암에 대한 혁신적 치료제 지정과 최근 FDA 승인 신청 제출의 토대를 마련했으며, PD-L1의 발현이 비소세포폐암에서 키트루다TM에 더욱 좋은 치료효과를 보일 가능성이 있는 환자들을 확인하는 관련 바이오마커가 될 수도 있다는 사실이 드러나고 있다"고 설명했다.
MSD는 최근 미 FDA에 진행성 비소세포폐암에 대한 키트루다TM의 승인신청서(sBLA)를 제출했다. 키트루다TM는 2014년 10월에 미FDA로부터 진행성 비소세포폐암에 대한 혁신적 치료제로 지정된 바 있다.
면역항암제란
면역항암요법(Immuno-Oncology)은 종양 자체를 공격하는 다른 항암 치료 방법들과는 달리, 면역체계에 인공 면역 단백질(man-made immune system proteins)을 주입해 면역 체계를 자극하여 면역 세포가 선택적으로 종양 세포를 공격하도록 하는 치료방법이다.
면역세포 표면에 있는 PD-1, CTLA-4, LAG-3 등 억제기전의 수용체(Inhibitory Receptors)와 종양세포 사이의 신호경로에 작용하여 종양세포를 억제한다.
키트루다TM (펨브롤리주맙)는 이필리무맙 투여 후 진행이 확인된 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 치료제이다. 다만 BRAFV600E 변이가 확인된 경우에는 BRAF 억제제와 이필리무맙 투여 후에도 진행이 확인된 환자여야 한다. 키트루다TM는 위 환자 군을 대상으로 매 3주마다 2 mg/kg을 정맥주사로 투여한다.
키트루다TM는 인체의 면역체계를 강화시켜 암을 치료하는 인간화 단일클론 항체로, 면역세포(T-Cell) 표면의 PD-1과 이에 반응하는 종양세포(암세포) 표면의 PD-L1간의 상호작용을 차단하는 역할을 한다.
키트루다TM는 인체의 면역시스템을 이용해 암세포의 증식을 억제하는 치료법을 제시한 항-PD1 면역항암제로, 특정 암 질환 또는 환자 개개인의 유전자 변이 여부에 관계없이 치료 반응률을 높이고 이상반응을 최소화 할 수 있으며, 현재 흑색종, 폐암, 유방암, 위암, 두경부암 등 30종 이상의 암 종에 대해 연구되고 있다.
KEYNOTE-001 추가 연구 결과
치료 경험이 없거나 있는 356명의 진행성 비소세포폐암 환자에서 종양세포에서 PD-L1 발현에 기초한 무진행 생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS) 데이터 역시 발표되었다. PD-L1 발현이 50% 이상인 하위 군에서 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 6.3개월(95% 신뢰구간: 2.9-12.5) (119명)이었다. 무진행 생존기간(PFS)은 치료경험이 있는 환자(294명)에 대해 6.1개월(2.1-12.5), 치료 경험이 없는 환자(62명)에 대해 12.5개월(2.4-12.5)이었다. 무진행 생존기간(PFS)은 PD-L1 발현이 1-49%인 하위군(161명)에서 3.3개월(95% 신뢰구간, 2.1-4.1), PD-L1 발현이 1% 미만으로 나타나는 환자 군(76명)에서 2.3개월(95% 신뢰구간, 2.1-4.0)이었다. PD-L1 발현이 50% 이상 나타난 환자 군에서 전체생존(OS) 중앙값은 아직 사망자가 50% 이상 나오지 않아 이전 치료경험 여부에 상관없이 아직 도달되지 않은 상태이다. 49% 이하의 PD-L1 발현을 보이는 환자 군에서 전체생존 (OS) 중앙값은 8.8개월(95% 신뢰구간, 1-49% PD-L1 하위군: 6.8-12.4, 1% 미만 PD-L1 하위군: 5.5-12개월)이었으며 이전 치료 여부에 상관없이 유사하게 나타났다.
반응기간에 대한 중앙값은 종양세포의 PD-L1 발현 비율에 관계없이 유사했다. PD-L1 발현을 50% 이상 보인 환자 군에서 12.4개월(2+ to 22.8+), 1-49% PD-L1 환자 군에서 10.3개월(1.4+ to 10.3), 1% 미만 PD-L1 환자 군에서는 아직 도달되지 않은 상태이다(0.9+ to 10.8+). 분석 당시 추적관찰 기간 중앙값은 10.9개월이었다.
로저 댄시(Roger Dansey) MSD 연구부문 치료분야 대표이자 항암제 후기 단계 개발 수석부사장은 "이번 결과는 치료 경험이 없거나 있는 진행성 비소세포폐암 환자에 있어 항PD-1 면역치료제에 대한 최대 규모의 데이터이다. MSD는 표준치료제 대비 키트루다TM의 효능을 잘 보여 줄 광범위한 3상 시험을 진행하고 있다"고 전했다.
전체 환자 모집단에서 평가된 이상반응은 이전에 보고된 키트루다TM의 안전성 데이터와 유사했다. 가장 흔한 치료 관련 이상반응은 피로, 소양증, 식욕감퇴 등이었다. 중증도 3-5의 치료 관련 이상반응은 환자9.5%에서 발생했다(47명). 환자의 2% 이상에서 발생한 염증성 또는 면역반응 관련 이상반응은 주사 관련 반응(15명, 3.0%), 갑상선기능저하증(34명, 6.9%), 폐렴(18명, 3.6%) 등이었다. 1건의 주사 이상 반응이 치료 중단으로 이어졌으며, 모든 갑상선기능저하증은 약물 치료로 성공적으로 관리되었다. 1건의 치료 관련 사망(폐렴)이 있었으며, 환자의 1.8%(9명)에서 중증도 3-5의 폐렴이 관찰되었다. 분석 당시에 2건(중증도 1-2)의 폐렴이 진행 중이었다.
KEYNOTE-001 연구 및 종양세포 PD-L1 발현 검증 코호트 데이터
KEYNOTE-001은 주로 폐암과 흑색종 환자를 중심으로 1,000명이 넘는 다양한 말기 암 환자에서 키트루다TM를 평가하는 다기관 단일군 공개라벨 1b상 연구이다. 2주마다 10 mg/kg, 3주마다 10 mg/kg, 3주마다 2 mg/kg으로 투여하는 세 가지 용법이 평가되었다. 주요 평가변수는 전체 반응률(ORR)과 안전성이며, 이차 평가변수는 무진행 생존기간(PFS), 전체 생존 (OS) 및 반응기간이다. 종양 반응은 독립적인 중앙 맹검 방사선 검토 방식으로 RECIST 1.1에 의거하여 9주마다 평가되었다. 종양세포 내 PD-L1 발현 검증 데이터 세트에서 종양 표본을 염색 6개월 이내에 채취했으며, Dako의 PD-L1 IHC 22C3 PharmDx 면역조직화학법 동반진단 테스트기로 종양 PD-L1 발현을 측정했다. KEYNOTE-001에서 나온 종양 PD-L1 발현에 대한 training data set은 2014년 4월에 개최된 AACR 연례회의에서 발표된 바 있다.
폐암에 대하여
폐 조직과 기도의 세포 벽에서 형성되는 폐암은 전세계적으로 암으로 인한 사망 중 높은 비중을 차지하고 있다. 매년 대장암, 유방암, 전립선암을 합친 수치보다 더 많은 사람들이 폐암으로 인해 사망한다. 두 가지 대표적인 폐암의 종류로는 비소세포폐암 (NSCLC)과 소세포폐암(SCLC)이 있다. 비소세포폐암은 가장 흔한 종류의 폐암으로 전체 폐암의 약 85%를 차지하고 있다. 모든 진행성 또는 전이성(4기) 폐암 환자의 5년 생존율은 4% 정도이다.
PD-L1 및 PD-L1 발현에 대하여
PD-L1은 일부 암세포를 비롯하여 많은 종류의 세포에서 발현되는 단백질이다. 정상적인 상태에서 PD-L1과 PD-1 사이의 상호작용은 중요한 면역체계의 체크포인트 역할을 하면서, 면역체계의 균형을 잡아주고 염증이나 감염 시에 인체가 자신의 세포를 공격하지 않도록 막아준다. 그러나 종양이 PD-L1을 발현할 경우, 암을 공격하는 면역세포인 T세포의 암세포 감지와 파괴를 피해 종양세포가 살아남고 성장할 수 있게 한다. 종양세포의 PD-L1 발현은 유방암, 폐암, 방광암 등 많은 종류의 종양에 걸쳐 다양한 단계에서 관찰되어 왔다. 특정 면역 기반 치료 접근방식에 반응할 가능성이 높은 환자를 찾아내는 방법으로 사용할 수 있을지 알아보기 위해 높은 수치의 PD-L1 발현(과발현)이 연구되고 있다.
