ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)를 향상시키는 면역조절 약물인 레날리도마이드(Lenalidomide)는 항-CD20 단일 항체인 리툭시맵 (rituximab) 과 함께 사용될 때 시너지 치료 효과의 잠재성이 있다. 

펜실베이니아 대학 아브램손 암 센터 (Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania) 의 스테팬 슈스터 (Stephen J. Schuster) 교수 연구팀은 rituximab에 lenalidomide를 혼합하면 rituximab 을 기반으로 한 치료에 6개월간 암의 진행에 영향을 주지 않고 rituximab에 저항성을 보이는 B 세포 림프종 환자들의 임상 결과를 향상시킬 수 있을 것으로 가정했다. 연구팀은 이전에 rituximab에 저항적이었던 완만한 (indolent) B 세포나 맨틀(mantle) 세포 림프종 환자들을 대상으로 한 임상 시험 II 상에서 rituximab과 Lenalidomide 의 혼합 치료에 대한 효능을 조사했다. 

환자들은 8주간 매일 10mg 의 lenalidomide와 이어 4주간 375mg/m2 의 rituximab으로 치료를 받았다. 환자들은 rituximab 치료 중간과 그 후에 lenalidomide로 치료를 받았다. 치료에 대한 반응은 lenalidomide 의 치료 4주 후와 rituximab 의 첫 치료 12 주 후에 조사되었다. 전체적인 반응 속도 (overall response rate, ORR)가 lenalidomide 와 rituximab 치료 후에 측정되었다. 

50명의 환자들이 등록되었고 43 명의 환자들이 모든 반응 조사를 마쳤다. 8주의 lenalidomide 치료 후 ORR은 33.2%였고 lenalidomide에 rituximab을 추가 치료한 12주 후의 ORR 은 62.8% (N=43)로 증가되었다. 모든 환자들 중 (N=50) 무진행 생존 평균(progression-free survival, PFS)은 22.2 개월 (그 후속 평균 39.2 개월)로 측정되었다. Lenalidomide–rituximab 치료 후 PFS는 rituximab 에 대한 저항성을 보였던 이전의 치료로 인한 PFS 보다 현저히 연장되었다 (22.2 vs. 9.13 개월, p = 0.0004). 이번 임상 시도는 완만한 B 세포나 맨틀 세포 림프종 환자들에서 관찰되어온 rituximab에 대한 저항성을 lenalidomide와 rituximab 의 혼합 치료를 통해 극복될 수 있음을 처음으로 보여준 것이다. 

생쥐-인간의 카이메릭 항-CD20 IgG1 단일 항체인 Rituximab은 B 세포 비호킨 림프종 (B-cell non-Hodgkin lymphomas)에 대해 가장 효과적인 치료제로 사용되고 있다. 그 효능에도 불구하고 rituximab을 기반으로 한 치료법들이 모든 환자들에게 효과적인 것은 아니다. 단일 약물 치료법으로 rituximab 에 반응하는 환자의 경우 rituximab으로 다시 치료하면 ORR은 40% 정도이고 평균 반응 지속 (response duration, RD)은 16.3개월로 비교적 짧다. 또한 초기에 rituximab에 반응하는 많은 환자들은 궁극적으로 rituximab에 대한 저항성을 나타낸다. FcgRIIIA-158 동질이상 (polymorphisms)이 rituximab 에 대한 반응에 영향을 줄 수 있다. 특별히 포지션 158의 페닐알라닌을 갖고 있는 수용체는 rituximab의 친화성을 감소시켜 ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)에 영향을 줄 수 있다. 임상적으로 여포성 림프종(follicular lymphoma) 환자가 FcgRIIIA 페닐알라닌을 갖고 있는 경우 FcgRIIIa-158 벨린 (valine) 동형접합체 (homozygotes) 환자들과 비교할 때 rituximab 단일 치료에 대해 낮은 ORR과 짧은 무진행 생존 (progression-free survival, PFS)을 보였다. 또한 여포성 림프종 환자가 rituximab으로 4주간 치료를 받은 경우 벨리 동형접합체를 갖고 있는 환자들이 페닐알라닌을 갖고 있는 환자들에 비해 높은 ORR과 연장된 무진행 생존율을 나타냈다. 재발이 된 경우 FcgRIIIa-158 페닐알라닌을 갖고 있는 여포성 림프종 환자들은 rituximab 치료에 대해 26% ORR과 14% 2년의 PFS를 보였다. 

Lenalidomide는 B 세포 비호킨 림프종에서 작용을 나타낸 면역 조절 약물 (immunomodulatory drug, IMiD)이다. 시험관과 생체 내에서 lenalidomide는 ADCC를 향상시키고 종양이 유도하는 면역억제를 역전시키며 rituximab과 시너지 효과를 발휘했다. 연구팀은 lenalidomide와 rituximab을 혼합하는 방법이 이전에 rituximab 에 저항성을 보인 환자들에서 rituximab에 대한 저항성을 극복할 것으로 가정했다. 이 가정을 테스트하기 위해 연구팀은 이전에 rituximab 단일 치료나 rituximab을 함유한 치료법에 저항성을 보인 원만 B 세포 림프종과 맨틀 세포 림프종 환자들에서 lenalidomide와 rituximab을 혼합하는 치료법의 임상 시도를 시행하여 그 결과를 보고하고 있다.

Elise A. Chong, Tahamtan Ahmadi, Nicole A. Aqui, Jakub Svoboda, Sunita D. Nasta, Anthony R. Mato, Kristy M. Walsh, and Stephen J. Schuster*

+ Author Affiliations

Lymphoma Program, Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania.

↵*Corresponding Author:

Stephen J. Schuster, University of Pennsylvania, 3400 Civic Center Blvd, Perelman Center, 2 West Pavilion, Philadelphia, PA 19104. Phone: 215-614-1846; Fax: 215-662-4064; E-mail: schustes@mail.med.upenn.edu

Purpose: Lenalidomide, an immunomodulatory agent that enhances antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, has the potential to synergize with rituximab, an anti-CD20 mAb. We hypothesized that the addition of lenalidomide to rituximab would improve clinical outcomes in patients with B-cell lymphomas who were previously rituximab resistant, defined as no response to or progression of lymphoma within 6 months of rituximab-based therapy. 

Experimental Design: We conducted a single-center, phase II trial in patients with indolent B-cell or mantle cell lymphomas who were previously rituximab resistant. Patients received 10 mg lenalidomide daily for 8 weeks, and then received four weekly doses of 375 mg/m2 rituximab; lenalidomide continued during and after rituximab. Response to therapy was assessed after 8 weeks of lenalidomide and 12 weeks after first dose of rituximab. The primary endpoint was overall response rate (ORR) after lenalidomide and rituximab. 

Results: Fifty patients were enrolled and 43 patients completed both response assessments. ORR after 8 weeks of lenalidomide was 30.2%; 12 weeks after the addition of rituximab to lenalidomide, ORR increased to 62.8% (N = 43). For all patients (N = 50), median progression-free survival (PFS) is 22.2 months (median follow-up, 39.2 months). PFS after lenalidomide–rituximab was significantly longer than the PFS for the antecedent regimen used to define rituximab resistance (22.2 vs. 9.13 months, P = 0.0004). 

Conclusions: This trial is the first to show that the combination of lenalidomide and rituximab overcomes prior rituximab resistance in patients with indolent B-cell and mantle cell lymphomas. Clin Cancer Res; 21(8); 1835–42. ©2015 AACR.