‘New England Journal of Medicine’ 최신호에는 새로운 항암제 후보물질인 rociletinib (CO-1686)의 상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor: EGFR) 돌연변이 보유 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC) 환자들에 대한 다기관 임상 1/2상 결과가 발표되었다. 이번 시험에 참여한 폐암 환자들은 이전에 EGFR 저해제가 투여되었지만 증상이 진행된 환자들이었다. EGFR의 T790M 돌연변이를 갖는 46명의 환자들에 대한 이번 임상시험의 평가에서 59%에게서 반응이 확인되었다고 한다. 또한 이들 환자들에서 평균 무진행 생존기간은 13.1개월로 확인되었다.

EGFR 유전자 돌연변이는 미국과 유럽의 폐암 환자들의 10~15%, 아시아의 폐암 환자들의 30~35%에게 발생하는 것으로 집계되고 있다. 이 돌연변이는 EGFR을 활성화 상태로 묶어둠으로써 암세포의 지속적인 증식을 유도하는 반면에 erlotinib, gefitinib, afatinib과 같은 EGFR 저해제들에 대하여 암을 매우 민감하게 만든다. 그러나 아쉽게도 이들 약물이 투여되고 평균 9~13개월이면 폐암 EGFR 돌연변이 폐암 환자들에게서 약물 저항성이 발생하기 시작한다고 한다. 이후 폐암이 진행되는 환자들의 50~60%에서는 T790M으로 불리는 특정 EGFR 유전자 돌연변이가 발생하게 된다. 그러나 rociletinib은 이들 회피 기작을 보유한 암세포에 매우 효과적인 것으로 확인되었다. 현재까지 T790M 돌연변이 보유 비소세포성 폐암에 대하여 허가를 받은 약물은 없는 형편이다. 

논문의 선임 저자인 콜로라도대학 암센터의 흉부종양과 책임자인 Ross Camidge 박사는 “rociletinib은 EGFR 돌연변이로 구동되는 폐암 환자들을 위한 유망한 약물이 될 것이다. 지금까지는 1차 EGFR 저해제에 대하여 종양이 저항성을 나타내면 이에 대응할 2차 약물은 없었다. 이번 유망 결과에 기초하여 우리는 새로운 약물이 사람들의 생명을 보호해줄 것으로 기대하고 있다”고 설명했다. Rociletinib은 미국 콜로라도에 위치한 Clovis Oncology에서 소유권을 보유하고 개발하고 있다. 회사는 이번 유망 시험 결과에 기초하여 미국 FDA로부터 rociletinib에 획기적 치료제 지정을 받았다고 한다. 획기적 치료제 지정을 받으면 보다 신속하게 허가 절차가 진행되게 된다. 

이번 임상시험에서는 초기에는 rociletinib 유리 염기 형태, 후기에는 rociletinib 브롬화 수소염 형태의 제형으로 21일 주기로 투여되었다. 브롬화 수소염 형태가 환자들의 약물 흡수와 체내 피폭에서 더 효율적이어서 임상 진행 중에 선택되어 이용되었다고 한다. 이번 시험에서 가장 흔히 보고된 부작용은 고혈당 증상으로서, 치료 용량의 약물이 투여된 환자들의 47%에서 발생했다. 이들 중 22%가 3등급 고혈당이었지만 이로 인하여 약물 투여가 중단된 환자는 없었다고 한다. 고혈당 부작용은 rociletinib의 대사물이 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체와 인슐린 수용체에 반대로 작용하여 발생했다고 한다. 

현재 기존 임상 시험을 확대한 추가 시험이 진행되고 있으며 여기에서는 보다 대규모 환자들에 대하여 약물의 효과가 평가되고 있다. 연구책임자이자 논문의 교신 저자인 매사추세츠 종합병원 암센터의 Lecia V. Sequist 박사는 “이번 의 임상 연구는 지난 10년간의 NSCLC의 생물학적 특성의 이해를 임상에 직접 적용하는 좋은 사례이다. 진단뿐만 아니라 약물 저항성 발생에 대해서도 환자들의 상황에 적절한 약물을 결정하는 시험이 가능하여 환자들의 실제 삶에서 정밀 치료를 가리키고 있다. 또한 폐암을 목숨을 위협하는 질환에서 만성 및 치료 가능한 질병으로 바꾸는데 한발자국 더 다가서게 만들었다”고 밝혔다. 논문의 공저자인 UCLA David Geffen 의학부의 Jonathan Goldman 박사는 “우리는 표적 치료제 선택권이 없는 환자들의 폐암 통제에 대하여 1년 이상 이야기해 왔다. 이처럼 기존 치료법을 받았음에도 질환이 진행된 환자들의 증상을 통제한 결과는 매우 만족스럽다”고 밝혔다.

콜로라도대학 암센터 외에도 이번 임상시험에는 UCLA David Geffen 의학부, 메사추세츠 종합병원, Harvard Medical School, Dana-Farber Cancer Institute, Gustave Roussy Cancer Campus, Stanford Cancer Institute, Karmanos Cancer Institute, Institute Gustave Roussy, MD Anderson Cancer Center, Peter MacCallum Cancer Centre, Medical University of Gdansk, Clovis Oncology가 참여했다. 

Last updated: Friday 1 May 2015 at 1am PST Last updated: Fri 1 May 2015 at 1am PST 

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ADVERTISEMENT59 percent response rate with 13.1 month progression-free survival 

The New England Journal of Medicine reports results of a multi-center phase I/II study of the investigational anti-cancer agent rociletinib (CO-1686) in patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) that had progressed after previous treatment with EGFR inhibitors. Responses were seen in 59 percent of evaluable patients with the T790M mutation (n=46). In this same population, median progression-free survival (PFS) at the time of analysis was 13.1 months; these data continue to mature. 

Mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene occur in about 10-15 percent of lung cancers in the United States and Europe and in 30-35 percent of lung cancers in Asia. The mutation locks the EGFR into an active state driving the growth of the cancer, while also making tumors exquisitely sensitive to existing drugs such as erlotinib, gefitinib or afatinib, which function as EGFR inhibitors. Unfortunately, after a median of 9-13 months, lung cancers begin to evolve resistance to these drugs. Approximately 50-60 percent of disease progression in this setting occurs through a further, specific mutation of the EGFR gene, named T790M. Results show that it is specifically in tumors with this secondary mutation, or "escape mechanism", of T790M that rociletinib is most active. There are no currently approved therapies for T790M+ NSCLC. 

"This is a potential game changer for lung cancer patients whose disease is driven by EGFR mutations. Previously, once tumors learned to evade treatment with first-line EGFR inhibitors, we had no second targeted treatment. With these promising results, it is looking extremely likely that we now have a therapy that will keep people alive, well and in the game," says D. Ross Camidge, MD, PhD, director of thoracic oncology at the University of Colorado Cancer Center and the study's senior author. The drug rociletinib is owned by Clovis Oncology, Inc., which is based in Boulder, Colorado. Due to strong early results, the drug received the new FDA 'Breakthrough Status' designation, developed in part by Colorado's Senator Michael Bennet as a means to accelerate the approval process for very promising new medical treatments. 

In the current study, patients were initially given free base and later hydrogen bromide salt formulations of the drug rociletinib in ongoing 21-day cycles. The hydrogen bromide salt produced better absorption and higher drug exposure in patients and was adopted as the sole form moving forward. 

The most common side effect was hyperglycemia occurring in 47 percent of patients treated with a therapeutic dose, of whom 22 percent experienced Grade 3; no hyperglycemia events led to drug discontinuation. This side effect is caused by a specific metabolite of rociletinib, which has activity against the insulin-like growth factor 1 receptor and insulin receptor. The expansion phase of the trial is ongoing and continues to evaluate the efficacy of the drug in a larger population of patients. 

"The rociletinib study is an elegant example of how far we have come in the last 10 years in understanding the biology of NSCLC and applying it directly in the clinic. To be able to test patients' tumors to determine the best drug for their specific situation - not only at diagnosis, but now at acquired drug resistance too - this represents precision medicine in real life. It brings us one step closer to changing lung cancer from a deadly diagnosis into a chronic and treatable condition," says Lecia V. Sequist, MD, MPH, of the Massachusetts General Hospital (MGH) Cancer Center, principal investigator of the trial and corresponding author of the NEJM paper. 

In addition to the CU Cancer Center and the UCLA David Geffen School of Medicine, participants in the clinical trial include Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Dana-Farber Cancer Institute, Gustave Roussy Cancer Campus, Stanford Cancer Institute, Karmanos Cancer Institute, Institute Gustave Roussy, MD Anderson Cancer Center, Peter MacCallum Cancer Centre, Medical University of Gdansk, and Clovis Oncology. 

"On average, we're talking about more than a year of disease control in patients who were without targeted treatment options," says Jonathan Goldman, MD of the UCLA David Geffen School of Medicine, one of the other investigators on the study. "In patients with such advanced disease, who had sometimes been through multiple priors rounds of therapies, to see disease control like this is very gratifying." 

Adapted by MNT from original media release