간암은 인간의 생명과 건강을 심각하게 위협하는 질병이며 세계적으로도 5대 암에 속한다. 때문에 간암 발병 메커니즘을 규명하는 것은 임상에서 중요한 현실적 의미가 있다. 

종양 줄기세포는 자기 재생(Self-renewal)과 가소성(Plasticity)이라는 잠재적 능력을 가지고 있어 종양 형성과 성장 과정에 결정적인 역할을 한다. 때문에 최근 들어 종양 줄기세포에 대한 연구가 업계의 관심과 긍정을 받고 있다. 그러나 지금의 치료 방법은 종양 줄기세포에 대한 효과를 나타내지 못하고 있다. 이는 간암 재발 초래와 내약성 유발로 이어지는 주요 요인으로 꼽힌다.

또한 종양 줄기세포는 강력학 내약성과 전이 특징을 가지고 있기 때문에 종양 줄기세포를 타깃으로 한 치료 방법은 종양 전이와 재발을 해결할 수 있는 새로운 대안으로 급부상하고 있다. 그렇지만 지금까지 간암 줄기세포의 자기 재생을 컨트롤하는 메커니즘을 규명하지 못했다. 

중국 과학원 생물물리연구소의 반주순(范祖森) 연구팀과 천룬성(陈润生) 연구팀은 협력을 통해 간암 줄기세포 건성(干性) 유지의 긴 사슬 비암호화(Long chain non coding) RNA(Cell Stem Cell, 2015)를 검증했으며 또 대량의mRNA 전사체(transcriptome) 데이터베이스를 분석했다. 

이를 기반으로 연구팀은 간암과 간장(肝腸)에서 동시에 변화되는 코딩 유전자(Coding gene)를 선택하여 연구한 결과 C8orf4가 간암, 간장 줄기세포, 그리고 간암 줄기세포에서 매우 적게 발현된다는 것을 발견했다. 이와 함께 체외 종양 소구(小球) 형성과 희석구배(dilution gradient) 전이 종양 모델 등을 이용하여 C8orf4가 간압 줄기세포의 자기 재생을 억제한다는 것을 입증했다. 

또한 연구팀은 C8orf4는 N2ICD와의 상호 작용을 통해 N2ICD의 핵 진입을 차단하고 Notch2의 신호 채널을 억제하여 간암 줄기세포의 자기 재생에 대한 네거티브 조절이 이뤄진다는 것을 발견했다. 

연구팀은 관련 연구에서 최초로 C8orf4가 Notch 채널 차단을 통해 간압 줄기세포의 건성 유지에 대한 네거티브 조절이 이뤄진다는 것을 규명했으며 또 Notch2 신호의 활성 정도와 간암 환자의 재발 및 예측이 정비례 관계가 있다는 것을 발견했다. 이러한 연구 성과는 Notch2 신호 간섭이 간암 줄기세포 치료의 새로운 타깃이 될 수 있는 가능성을 보여주고 있다.

한편, 연구팀은 중국 국가자연과학기금, 중국 과학기술부 ‘973계획(기초과학 연구 계획)’, 중국 과학원 줄기세포 프로젝트 기금 등의 자금 지원을 받아 본 연구 과제를 수행하였으며, 관련 연구 성과는 세계적인 학술지 네이처(Nature)의 자매지인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 ‘C8orf4 negatively regulates self-renewal of liver cancer stem cells via suppression of NOTCH2 signaling’이라는 제목으로 게재되었다. 

　　肝癌是我国最严重的肿瘤之一，也是世界上五大常见癌症之一，因此，揭示肝癌发病机制具有迫切性和重要临床意义。

　　近年来，肿瘤干细胞学说受到了的高度关注和认可，肿瘤干细胞具有自我更新和可塑性潜能，在启动肿瘤形成和生长中起着决定性作用，现有的治疗措施尚无法针对肿瘤干细胞发挥作用，这可能是导致肝癌复发和耐药的主要原因。肿瘤干细胞具有极强的耐药性和转移特征，因此，针对肿瘤干细胞的靶向治疗有可能是解决肿瘤转移和复发的新策略。然而，肝癌干细胞自我更新的调控机制尚未阐明。

　　中国科学院生物物理研究所的范祖森课题组和陈润生课题组合作鉴定了调控肝癌干细胞干性维持的长链非编码RNA（Cell Stem Cell, 2015）。他们还分析了大量的mRNA转录组数据库，筛选了一些在肝癌和肝脏干细胞中同时变化的编码基因，发现C8orf4在肝癌、肝脏干细胞和肝癌干细胞中极低表达。体外肿瘤小球形成和梯度稀释移植瘤模型等证实了C8orf4能够抑制肝癌干细胞的自我更新。进一步发现，C8orf4能够和Notch2的胞内段（N2ICD）相互作用并阻断N2ICD的入核，进而抑制Notch信号通路，负向调控肝癌干细胞的自我更新。该工作首次阐明了C8orf4通过阻断Notch通路，进而负向调节肝癌干细胞的干性维持。他们还发现，Notch2信号的活化程度与肝癌病人的复发及预后呈正相关，靶向干预Notch2信号有可能成为肝癌干细胞治疗的新靶点。

　　通过以上研究，范祖森课题组揭示了C8orf4调控人肝癌干细胞自我更新的分子机制。5月19日，Nature Communications杂志在线发表了这一研究成果，文章题为C8orf4 negatively regulates self-renewal of liver cancer stem cells via suppression of NOTCH2 signaling。

　　中国科学技术大学联合培养的博士研究生朱平平为该文的第一作者，范祖森课题组的王艳英、杜颖、黄贯岭、张耿、阎新龙和301医院的何蕾等参与了该课题的实验研究。该项目得到了国家自然科学基金、科技部“973”计划和中国科学院干细胞先导专项的基金支持。