TECOS 연구 결과, 자누비아는 심혈관계 관련 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원 중 하나의 사건이 확진 되기까지 소요되는 시간으로 정의된 1차 복합 평가 변수에 대해 위약 투여 군 대비 자누비아 투여 군의 비열등성을 입증한 것으로 나타났다.  ⁱ

처리의향 분석(Intention-to-treat(ITT) 분석) 결과, 자누비아 투여 군과 위약 대조 군에서 1차 평가 변수로 정의된 사건이 발생한 환자의 비율은 각각 11.4%(n=839)와 11.6%(n=851)인 것으로 나타났으며(HR=0.98;95% CI [0.89- 1.08]), 계획서 순응 분석(Per Protocol(PP) 분석)에서는 두 군 모두에서 9.6%(n=695)인 것으로 나타났다(HR=0.98; 95% CI [0.88-1.09]; 비열등인 경우p<0.001).ⁱ

 

한편, 주요 2차 평가 변수 관련으로 자누비아 군에서 심부전으로 인한 입원의 증가는 나타나지 않았으며, 모든 원인으로 인한 사망의 발생 비율은 두 군간에서 유사했다.ⁱ TECOS 연구 결과는 8일(현지 시간) 미국 보스톤에서 개최된 제75회 미국 당뇨병 학회 학술 회의(ADA, Scientific Sessions of the American Diabetes Association)에서 발표됐으며, 학술지인 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디신(New England Journal of Medicine)에도 게재됐다.

옥스포드 대학 당뇨병 연구 센터의 루리 홀만 교수는 “혈당 조절을 위해 혈당강하제 요법을 필요로 하는 제 2형 당뇨병환자들은 심혈관계 합병증의 위험이 높기 때문에 치료제의 심혈관계 안전성을 파악하는 것이 중요하다”며, 이번 TECOS 연구 결과 자누비아가 심혈관계 고위험군에 해당하는 다양한 그룹의 제 2형 당뇨병 환자들에게서 심혈관계 질환 발생의 위험을 높이지 않는 것으로 나타났다”고 말했다.

TECOS 연구는 심혈관계 질환을 확진 받은 제 2형 당뇨병 환자들을 대상으로 한 표준 치료에서 자누비아를 투여하지 않은 위약 투여 군에 비해 자누비아 투여 시의 장기적인 심혈관계 안전성을 평가하기 위해 설계된 사건 기반 연구(event driven study)이다.ii 연구 결과, 자누비아는 1차 복합 평가 변수를 충족시키는 것에 더해, 심혈관계 관련 사망, 비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중이 확진 되기까지 소요되는 시간으로 정의된 2차 평가 변수에 대해서도 자누비아를 투여 하지 않은 위약 투여에 비해 비열등성을 보여주었다(HR=0.99; 95% CI [0.89-1.11]; 비열등인 경우p<0.001).ⁱ 

추가로 분석한 2차 평가변수들 중 심부전으로 인해 입원한 환자의 비율은 자누비아 투여 군과 위약 투여 군 모두에서 3.1 % (n=228), 3.1% (n=229)인 것으로 나타났으며(HR=1.00; 95% CI [0.83-1.20]), 모든 원인으로 인한 사망의 발생은 자누비아 투여 군에서 7.5% (n=547), 위약 투여 군에서 7.3% (n=537)로 두 군에서 유사한 것으로 나타났다(HR=1.01; 95% CI [0.90-1.14]).ⁱ 

이번 연구 결과, 급성 췌장염 발생은 낮은 빈도를 보였으며, 자누비아 투여 군에서 0.3% (n=23), 위약 투여 군에서 경우 0.2% (n=12)로 두 군 간에 통계적으로 유의한 수준의 차이를 보이지 않았다(p=0.065).ⁱ 췌장암 역시 발생 빈도가 매우 낮았으며, 자누비아 투여 군과 위약 투여 군에서 각각 0.1% (n=9), 0.2% (n=14)로 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p=0.322).ⁱ 

추가적으로 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 관련 사망이 발생까지의 소요 시간을 복합 변수로 하여 2차 분석을 진행한 결과, 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 관련 사망 사건이 최초로 확진된 환자의 비율은 자누비아 투여 군에서 7.3% (n=538), 위약 투여 군에서 7.2%(n=525)인 것으로 나타났으며(HR=1.02; 95% CI [0.90-1.15]), 심혈관계 관련으로 사망한 환자의 비율은 자누비아 투여 군에서 5.2% (n=380), 위약 군이 5.0% (n=366)였다(HR 1.03; 95% CI [0.89-1.19])^.i

비 심혈관계 관련 사망 환자의 비율은 두 군에서 모두 2.3%로 나타났으며, 이 중 감염에 의한 사망은 자누비아 투여 군과 위약 투여 군에서 각각 0.6% 및 0.7%를 나타냈다.ⁱ 신장의 기능을 평가하기 위한 eGFR (estimated glomerular filtration rate) 수치는 연구 기간 중 두 군 모두에서 약간 감소했으며, 48개월 차에 기저 값으로부터의 변화 값은 자누비아 투여 군에서  -4.0 ± 18.4 mL/min/1.73m2, 위약 투여 군에서 -2.8 ± 18.3 mL/min/1.73m2였다.ⁱ

머크 연구소(Merck Research Laboratories) 소장, 로저 펄머터 (Roger Perlmutter) 박사는 “TECOS 연구 결과는 자누비아의 심혈관계 안전성에 대해 매우 중요한 임상적 정보를 제공하고 있다”며, “이번 연구 결과는 옥스포드 대학과 듀크 대학교의 임상 시험 연구 센터, 그리고 MSD가 전 세계 2형 당뇨병 환자를 위해 함께 최선의 노력을 다해 거둔 성과라 할 수 있다”라고 덧붙였다. 

이번 TECOS 연구에서는 혈당 조절의 차이가 심혈관 질환의 발생에 미칠 수 있는 잠재적인 영향을 최소화하기 위해 자누비아 투여 군과 위약 투여 군 간에 유사한 수준의 혈당 조절이 이뤄지도록 했다.ⁱⁱ 연구 4개월 차에 자누비아 투여 군의 당화혈색소 수치(HbA1c)는 위약 투여 군에 비해 0.4% 낮은 것으로 나타났으며, 두 군 간의 당화혈색소 차이는 추적 조사 기간 동안 0.1%까지 줄었다.ⁱ 결과적으로 자누비아 투여 군과 위약 투여 군 간의 당화혈색소 수치 차이는 -0.29 %였다.i 또한 연구 기간 중 혈당강하제를 추가로 투여 받은 환자 수는 자누비아 투여 군에서 위약 투여 군에 비해 상대적으로 낮았으며(각 1,591명 vs. 2,046 명, p<0.001), 만성적으로 인슐린 치료를 시작하게 된 비율 역시 낮았다(각 542 명vs. 744 명, p<0.001).ⁱ

TECOS 연구는 MSD의 후원으로 옥스포드 대학 당뇨병 연구 센터(the University of Oxford Diabetes Trials Unit(DTU))와 듀크 대학교 임상 연구 센터(the Duke University Clinical Research Institute(DCRI)) 간의 독립 학술 연구 협력 과정을 통해 진행되었다.ii 전체 38개국, 총 14,735 명의 환자가 참여한 이번 연구는 2008년 12월 개시되어, 2012년 7월까지 진행되었다. 참여 환자 중 14,671 명이 처리의향 분석(Intention-to-treat(ITT) 분석) 대상 군에 포함되었으며, 7,332 명은 자누비아 투여 군에, 그리고 7,339명은 위약 투여 군으로 분류해 표준 치료 요법에 자누비아와 위약을 각각 추가 투여했다. 환자 추적 조사 기간의 중앙 값은 3년이었으며, 최대 추적 조사 기간은 5.7년이었다.ⁱ

TECOS 연구에 등록된 대상은 50세 이상으로 제 2형 당뇨병과 함께 관상 동맥, 뇌 혈관, 말초 동맥 등 심혈관계 질환을 확진 받은 환자들이었다.i 이 중 당화혈색소 수치(HbA1c)의 기저 값이 6.5 ~ 8.0 %에 해당되며, 메트포르민, 피아글리타존 또는 설폰요소제 단독 요법 또는 2제 병용 요법, 인슐린 제재 단일 요법 또는 메트포르민과의 병용 요법의 약물 투여량이 최소 3개월 이상 안정적인 상태를 유지한 환자들을 대상으로 진행됐다.ⁱ

비열등성 입증을 위한 1차 가설은 자누비아 투여와 위약 투여의 계획서 순응 분석(PP 분석, Per Protocol analysis) 대상자 군에서의 심혈관계 안전성 복합 평가 변수의 위험 발생 비율의 상한선이 95% 신뢰 구간에서 1.3을 넘지 않고, 처리의향 분석(Intention-to-treat(ITT) 분석) 대상자 집단 내에서도 이를 뒷받침하는 결과가 도출되는지의 여부를 기준으로 하였다.i 또한 심혈관계 안전성의 복합 평가 변수에 대해 비 열등성 기준이 충족되는 경우, 처리의향 분석 군을 대상으로 우위성 (superiority) 평가를 진행하는 것으로 계획됐다.i

자누비아는 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여합니다. 자누비아는 1) 단독요법, 2) 메트포르민과의 초기 병용투여, 3) 설폰요소제 또는 메트포르민 또는 치아졸리딘디온 또는 인슐린 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우의 병용투여, 4) 설폰요소제 및 메트포르민 병용요법 또는 치아졸리딘디온 및 메트포르민 병용요법 또는 인슐린 및 메트포르민 병용요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우의 병용투여에 승인되었습니다.

 자누비아는 단독요법 또는 병용요법시 1일 1회 100mg을 투여하며 1일 최대용량은 100mg이며, 식사와 관계 없이 복용할 수 있습니다.

 설폰요소제 또는 인슐린과 병용투여 시에는 설폰요소제 또는 인슐린 유발 저혈당 발생의 위험을 감소시키기 위해 설폰요소제 또는 인슐린의 감소를 고려할 수 있습니다. 

 신장애 환자에 대하여 경증인 경우 용량조절이 필요하지 않으나, 중등도인 경우 1일 1회 50mg, 중증 혹은 혈액투석을 요하는 말기신장애환자인 경우 1일 1회 25mg을 투여합니다.

 자누비아는 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자, 그리고 자누비아나 자누비아의 성분에 대하여 아나필락시스 또는 혈관부종과 같은 과민성이 알려진 환자에는 투여하여서는 안됩니다. 

 시판 후 자누비아를 투여한 환자에서 중증의 과민반응이 보고되었으며, 이 반응은 아나필락시스, 혈관부종 및 스티븐스-존슨증후군을 포함한 박리성피부질환을 포함합니다. 이것은 불특정 다수의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않습니다. 이 반응의 시작은 약물 치료 개시 후 첫 3개월 이내에 발생하였으며, 첫 용량 이후에 보고된 것도 있습니다. 만약 과민반응이 의심되는 경우, 자누비아를 중단하고 발생의 다른 잠재적인 이유를 평가하고 다른 당뇨 치료요법을 실시합니다.

 시판 후 자누비아를 투여한 환자에서 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염이 보고되었습니다. 자누비아 투여 후 췌장염의 예후나 증상 발생 여부를 중점적으로 관찰할 필요가 있습니다. 만약 췌장염이 의심될 경우, 자누비아 및 다른 의심 가능성이 있는 약물의 투여를 중단해야 합니다.

 시판 후 자누비아를 투여한 환자에게서 신장 기능의 저하, 급성 신부전 발생이 보고되었습니다. 이 중 일부 경우는 투석을 필요로 하는 경우도 있었던 것으로 나타나고 있습니다. 특히 신장 기능 부전 환자에게서 위와 같은 증상이 나타나고 있으며, 그 중 일부는 자누비아 처방량이 적절치 않았던 것으로 전해 지고 있습니다.

 자누비아는 투약 시작 전과 후, 환자의 신기능 검사를 수행할 것이 권장됩니다. 자누비아는 신장으로 배설되므로 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사한 혈중농도에 도달하기 위해서 혈액투석 또는 복막투석을 요하는 중등도, 중증 및 말기신장애(ESRD) 환자에서는 저용량이 권장됩니다. 또한 자누비아 처방 시에는 항상 정확한 용량을 처방을 하도록 유념해야 합니다. 

 자누비아를 설폰요소제 또는 인슐린과 병용투여시에는 설폰요소제 또는 인슐린 유발 저혈당 발생의 위험을 감소시키기 위해 설폰요소제 또는 인슐린의 감소를 고려할 수 있습니다.

 자누비아를 단독 또는 다른 약제와의 병용요법으로 투여한 임상시험들에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다 빈번히 보고된 이상반응은 저혈당, 비인두염, 상기도감염, 두통, 말초부종이었습니다.

 유증상 저혈당증의 전체 보고 사례를 기준으로 저혈당증의 발생률 및 발생 건수 집계 결과를 산출해 보면, 자누비아 100mg을 글리메피리드(±메트포르민)와 병용 요법으로 투여하는 경우, 발생률은 12.2% (환자/년 당 발생 건수 0.59건)이었으며, 위약+글리메피리드(±메트포르민) 병용 투여의 경우는 발생률이 1.8% (환자/년 당 발생 건수 0.24건) 이었습니다. 인슐린과 자누비아 100mg를 병용 투여한 결과 (±메트포르민), 발생률은 15.5% (환자/년 당 발생 건 수 1.06건), 위약+인슐린 투여군의 경우(±메트포르민)는 발생률이 7.8% (환자/년 발생 건수 0.51건)으로 나타났습니다.

  다른 종류의 DPP-4 억제제를 투여한 환자의 경우, 혈관종 발생이 보고된 바가 있습니다. 그러므로 과거 다른 종류의 DPP-4 억제제를 투여하였을 시 혈관종이 발생한 이력이 있는 환자의 경우 주의를 요합니다. 이들 환자에게 자누비아를 투여할 경우 혈관종이 발생할 수 있는지의 여부에 대해서는 아직 확실히 밝혀진 바가 없습니다. 

 자누비아 또는 기타 항 당뇨 약물의 투여 시 대혈관 질환 위험성과의 관련성 여부에 대해서는 아직 임상 시험을 통해 결론이 내려진 바가 없습니다. 

오늘날 MSD는 글로벌 헬스케어 리더로서 건강한 세계를 만드는데 일조하고 있다. MSD는 머크(Merck & Co.)의 등록 상표로서, 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션에 본사를 두고 있다. MSD는 전문 의약품, 백신, 바이오 치료제, 일반의약품, 동물의약품을 통해 고객과 함께하며 140여 국가에 혁신적인 건강 솔루션을 제공하고 있다. 또한 MSD는 의약품을 기부하고 전달하는 광범위한 프로그램을 운영함으로써 의약품의 접근성 향상에 많은 노력을 기울이고 있다. 보다 자세한 내용은 www.msd.com 또는 www.msd-korea.com에서 확인 할 수 있으며 트위터, 페이스북, 유튜브에서도 만나 볼 수 있다.