연구의 2차 결과는 1차 평가변수와 규정된 2차 평가변수를 달성하고 높은 통계적 유의성을 보였다. 안덱사넷 알파는 항응고인자Xa 작용을 측정했을 때 엘리퀴스의 항응고 효과를 신속하게 해소했으며, 이는 주입 기간 동안 지속되었다. 안덱사넷 알파는 혈장 내에서 비결합형 엘리퀴스 수치를 유의하게 감소시켰으며, 혈액 응고에 관련된 단백질 분해효소인 트롬빈 생성을 정상 수준으로 회복시켰다. 또한, 안덱사넷 알파는 우수한 내약성을 보였으며 심각한 이상반응, 혈전성 발병(thrombotic event)이나 응고인자 X 또는 Xa에 대한 항체는 보고되지 않았다. 경미한 투여 반응은 6명에게서 보고되었으며, 이 중 4명은 안덱사넷군, 2명은 위약군에 해당됐다. 이상반응으로 인해 연구를 중단한 피험자는 없었다. 전체 데이터는 22일 토론토에서 개최된 ‘2015 국제혈전지혈학회 학술대회(ISTH)’ 임상시험 구두 세션에서 발표되었다.  

포톨라 연구개발부문 수석 부사장을 맡고 있는 존 T. 커넛 박사(John T. Curnutte, M.D., Ph.D.)는  "3상 임상 연구 결과를 통해 안덱사넷 알파가 항응고 작용을 신속하게 해소시키고, 단기간 또는 지속적인 기간 동안 해소효과를 유지할 수 있다는 사실과 주입 중단 이후 항응고 작용이 재개될 수 있음을 입증했다"며 "이는 장, 단기 해소를 유지해야 하는 다양한 임상적 요구를 감안할 때 큰 의미를 갖는다"고 전했다. 이어, "무엇보다 우리의 임상시험 평가변수는 규제기관에서 인정하는 항응고 작용의 약력학적 측정에 기초하고 있다”며 "현재까지 경구용 혹은 주사제인 응고인자Xa 억제제를 사용해 실시한 안덱사넷 알파의 2, 3상 연구는 증가하는 Xa억제제 투약 환자들에서 출혈이 있거나 수술이 필요할 때 사용할 수 있는 유일하며 임상적으로 유의미한 해독제가 안덱사넷 알파임을 시사한다"고 강조했다.

화이자 글로벌 혁신제약사업부문 의학부 총괄을 맡고 있는 로리 오코너(Rory O’Connor, M.D.) 수석 부사장은 "브리스톨-마이어스 스퀴브와 화이자는 지속적으로 환자들에게 혁신적인 치료제를 제공하는데 앞장서고 있으며, ANNEXA-A 연구의 1차와 2차 결과 모두에서 긍정적인 결과를 얻게 되어 기쁘다"라고 소감을 밝혔다. 오코너 수석 부사장은 "환자들은 생명을 위협하는 혈전을 치료하거나 혈전이 형성되는 위험을 줄이기 위해 항응고제를 복용하는 경우가 많다"며  "이중 출혈이 발생하거나 응급 수술이 필요한 환자의 경우에 항응고제가 혈액을 묽게 하는 효과를 막아야 할 필요가 있다. 이번 연구에서 안덱사넷 알파는 엘리퀴스의 항응고 효과를 신속하게 해소시키는 것으로 나타났다"고 설명했다. 

더글라스 매니온(Douglas Manion) 브리스톨 마이어스 스퀴브 스페셜티 개발 부문 대표는 “연구 2차 결과의 데이터를 학회에서 발표하게 되어 자랑스럽다"며 "1차 결과에서 확인했듯이, 연구 결과는 안덱사넷 알파가 엘리퀴스의 효과적인 해독제가 될 수 있다는 가능성을 입증한다"고 말했다. 

포톨라는 ANNEXA-A(아픽사반)와 ANNEXA-R(리바록사반) 연구에서 나온 데이터와 4상 연구에서 나온 초기 데이터를 2015년 말까지 FDA에 신속승인 절차에 따라 바이오의약품품목허가(BLA, Biologic License Application)의 일환으로 제출할 계획이다.

 

무작위 이중맹검 위약대조 3상 연구인 ANNEX-A는 50-75세의 건강한 장노년층 지원자를 대상으로 엘리퀴스로 유발되는 항응고를 해소시키는데 있어 안덱사넷 알파의 안전성과 효능을 평가하고 있다. 효능은 1차 평가변수로 사용되는 응고인자 Xa 억제 수치 같은 생체지표 평가변수를 사용하여 평가되고 있다. 2차 평가변수에는 자유 분획 엘리퀴스의 혈장 수치와 트롬빈 생성 측정법인 ETP (endogenous thrombin potential)가 포함되었다.

ANNEXA-A 연구의 1차 부분에서 33명의 건강한 지원자 (50-73세)가 4일 동안 엘리퀴스 5mg을 1일2회 투여 받은 후에 400mg 정맥 내 주사로 투여되는 안덱사넷 알파(n=24) 또는 위약(n=9)으로 3:1 비율로 무작위 배정되었다. 2차 결과에서는 31명의 건강한 지원자가 4일 동안 엘리퀴스 5mg을 1일2회 투약 받은 후에 400mg 정맥 내 주사로 투여하고 난 후 120분 동안 4mg/min으로 지속적으로 주입되는 안덱사넷 알파(n=23) 또는 위약(n=8)이 3:1 비율로 무작위 배정되게 된다. 

 

결과에 따르면, 안덱사넷 알파의 정맥 내 주사 투여 후 아픽사반의 항응고 작용은 항-응고인자 Xa 작용으로 측정했을 때 95% 해소되었다(p<0.0001). 안덱사넷 알파를 2시간 동안 지속적으로 주입한 후 아픽사반의 항응고 작용은 크게 해소된 채로 유지되었다 - 92.7% (p<0.0001).  이들 2개의 평가변수를 통해 안덱사넷 알파 주입은 항-응고인자 Xa 수치를 주사를 마칠 때부터(93.5%) 2시간 주입을 마칠 때까지(92.7%) 고르게 유지시킬 수 있었다는 것이 입증되었다. 

추가 2차 평가변수는 다음과 같이 나타났다.

· 안덱사넷 알파를 투여받은 23명 피험자 모두에서 항-응고인자 Xa 작용의 최소 80%가 해소됨(p<0.0001)

· 안덱사넷 알파를 통해 비결합형 아픽사반의 혈장 수치가 유의하게 감소함 (p=0.0002)

· 23명의 안덱사넷 알파 투약자 중 23명(100%)에서 최고치 트롬빈 생성(주입 끝 부분)이 정상 수준으로 회복됨 

·  정상 범위의 최저선보다 높은 트롬빈 생성이 안덱사넷 알파를 투여받은 23명 피험자 모두에서 이루어짐(p<0.0001)

 

안덱사넷 알파 투여 후 심각한 이상반응, 혈전성 발병, 응고인자 X 또는 Xa에 대한 항체는 보고되지 않았다. 6명의 피험자에서 경미한 주입 반응이 보고되었다. 이상반응으로 인해 연구를 중단한 피험자는 없었다.

 

현재 수백 만 명의 환자들이 단기적으로 또는 만성질환으로 인해 응고인자 Xa 억제제 치료를 받고 있으며, 항응고제 시장은 계속해서 성장할 것으로 예상되고 있다. 최근에 발표된 환자 데이터는 매년 응고인자 Xa 억제제로 치료 받고 있는 환자의 1-4%가 주요 출혈을 경험할 수 있으며, 다른 1%는 응급 수술을 필요로 할 수 있다는 내용을 담고 있는 앞서 실시된 임상시험의 결과를 재확인시켜 주고 있다. 응고인자 Xa 억제제의 항응고 작용을 해소시키도록 한 해독제를 개발함으로써 주요 출혈 반응을 경험하거나 또는 응급 수술이 요구되는 환자에게 중요한 치료옵션을 제공하게 될 수 있다.

 

안덱사넷 알파는 혈액 내에서 경구용과 주사형 응고인자 Xa 억제제 모두를 표적으로 삼아 강력한 특이성을 통해 격리를 유인하는 역할을 하는 변형 인간 응고인자 Xa 분자이다. 응고인자 Xa 억제제에 일단 결합되고 나면 네이티브 응고인자 Xa에 결합하거나 이를 억제할 수 없으며, 따라서 정상적인 지혈 과정을 회복할 수 있게 된다. 안덱사넷 알파는 정맥 내 주사 투여를 통해 단기형으로 작용하거나 또는 추가적으로 주입을 연장하여 지속형으로 작용할 수 있는 유연하면서 관리 가능한 해소를 가능하게 함으로써 수많은 임상 시나리오를 해결할 수 있는 잠재력을 갖고 있다.

안덱사넷 알파는 응고인자 Xa 억제제의 항응고 기전인 항-응고인자Xa 작용을 직접적으로 특이하게 교정하는 응고인자Xa 억제제의 해독제로 연구되고 있는 유일한 약물이다.

안덱사넷 알파는 제어되지 않는 심각한 출혈 사건을 경험하거나 긴급 또는 응급 수술이 필요한 환자에서 직간접 응고인자 Xa 억제제의 항응고 효과를 해소시키는 용도로 FDA로부터 희귀의약품 지정을 받았다.

 

엘리퀴스는 경구용 혈액 응고인자 Xa 억제제로, 중요한 혈액 응고 단백질인 Xa 인자를 억제하여 트롬빈 생성과 혈액 응고를 막아준다. 엘리퀴스는 7건의 3상 임상시험에서 나온 결과를 비롯한 효능 및 안전성 데이터에 기초하여 미국에서 여러 개의 적응증에 대해 승인받았다. 엘리퀴스는 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 감소시키는 용도, 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 환자에서 폐색전증(PE)으로 이어질 수도 있는 심재성 정맥혈전색전증(DVT)의 예방 용도, 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료 용도, 초기 치료 이후 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 위험을 감소시키는 용도로 승인받은 처방의약품이다.