한국에자이(대표: 고홍병)는 글로벌 제약사 에자이가 개발한 신규 항암제 ‘렌비마캡슐(성분 렌바티닙메실산염, 이하 렌비마)’이 방사선 요오드에 불응한, 국소 재발성 또는 전이성의 진행성 분화 갑상선암 치료제 용도로 10월 7일 식품의약품안전처의 승인을 획득했다고 밝혔다. 이에 따라 미국, 유럽에 이어 아시아에서는 본사인 일본 다음으로 한국에서 렌비마의 시판이 승인되었다. 

렌비마의 이번 시판 허가는 방사선 요오드에 불응한 분화 갑상선암에 대한 3상 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약대조 임상시험 결과를 바탕으로 이루어졌다. 이 연구과정에서 렌비마는 위약군에 비해 통계적으로 유의한 수준으로 무진행 생존기간을 연장시키는 데 성공하였으며, 객관적 반응률 역시 상대적으로 높게 나타났다^[1]. 임상시험에서 가장 빈번하게 나타난 이상반응은 고혈압, 설사, 피로, 무기력증, 식욕 감퇴, 체중 감소, 구토 등이었다.   

에자이의 츠쿠바 연구소에서 발견하고 자체적으로 개발한 ‘렌비마’는 경구 투여 분자 표적화 약물로, 혈관내피세포 증식인자 수용체(VEGFR), 섬유모세포 성장인자 수용체(FGFR), 종양 유전자 KIT, 혈소판 유도 성장인자 수용체(PDGFR)와 같은 일부 분자의 활성을 선택적으로 억제한다. 특히, 렌비마는 종양 신생 혈관 생성 및 갑상선암 확산 과정에 관여하는 것으로 알려진 혈관 내피세포 성장인자(VEGFR)와 더불어 섬유모세포 성장인자 수용체(FGFR)를 동시에 억제한다. 아울러, 렌비마는 엑스선(X-ray) 공동결정 구조 분석을 통해 VEGFR2에 대한 새로운 결합 형태를 지니는 것으로 확인되었으며 표적 분자와 빠르게 결합하고, 키나아제 활성을 강력히 억제하는 것으로 반응속도 분석 결과 나타났다^[1].  

렌비마는 이미 미국, 일본, 유럽에서 시판이 이루어지고 있으며 현재 싱가폴, 대만, 홍콩, 마카오, 태국, 말레이시아, 인도네시아, 인도에서 시판 승인 신청에 대한 심의가 이루어지고 있다. 또한, 에자이는 렌비마에 대한 간세포암 3상 임상시험을 비롯해, 신장암, 비소세포 폐암 등 다른 암종에 대해서도 임상시험을 진행하고 있다. 

갑상선암은 국내에서 발생률이 가장 높은 암으로, 2012년 신규 진단을 받은 환자 수만 4만 4천여명에 이른다^*.아시아 전체로는 14만 4천명에 달하는 것으로 나타나고 있다. 대부분의 갑상선암은 치료가 가능하나, 암의 진행이 이루어지면 손을 쓰기가 어려운 것이 현실이다. 따라서, 갑상선암에 관련하여서는 아직까지도 충족되지 않은 의학적 요구가 상당히 존재한다.  

이번 렌비마 승인을 통해 에자이는 한국의 갑상선압 환자들을 대상으로 새로운 치료법을 제공함은 물론, 다른 아시아 국가로도 시판 승인을 확대하기 위해 노력 중이다. 더불어, 에자이는 갑상선암과 싸우고 있는 환자 및 그 가족에게 더 많은 도움을 제공하기 위해 렌비마가 지니고 있는 잠재적인 임상적 이점을 지속적으로 탐구해 나아간다는 방침이다. 

# 렌비마캡슐(성분 렌바티닙메실산염)

렌비마는 경구로 투여하는 다중 수용기 타이로신 키나아제(RTK) 억제제로서, 새로운 결합 기전을 통해 선택적으로 종양 확산에 관여하는 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR 1, VEGFR2 및 VEGFR3) 및 섬유 아세포 성장 인자 수용체(FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4), 기타 혈관 형성 및 종양 형성 경로 유관 RTK(혈소판 유래 성장 인자 PDGF 수용체 PDGFR 알파, KIT 등) 등의 키나아제 활성을 억제한다. 특히, 렌비마는 VEGFR과 더불어 FGFR을 동시에 억제하는데, 이러한 분자는 종양 신생 혈관 생성 과정 및 갑상선 암 확산의 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 아울러, 렌비마는 엑스선(X-ray) 공동 결정 구조 분석(co-crystal structural analysis)을 통해 VEGFR2에 대한 새로운 결합 형태(V 형)를 지님이 확인되었으며 표적 분자와 빠르게 결합하고, 키나아제 활성을 강력히 억제하는 것으로 반응속도 분석 결과 나타났다^[2]. 

렌비마는 국부 재발성 또는 전이 진행, 방사선 요오드에 불응한 분화 갑상선암을 적응증으로 하여 지난 2015년 2월 미국에서 시판 허가되었으며, 일본에서는 절제 불가 갑상선암의 치료 용도로 지난 2015년 5월 시판 허가된 바 있다. 또한 본 약물은 지난 2015년 5월, 방사선 요오드 요법에 대해 불응성을 지니는 진행성, 국소 진행 또는 전이성 분화 갑상선암(종양, 소낭, Hurthle 세포)을 적응증으로 하여 유럽 위원회의 승인을 얻기도 하였다. 그 외에도, 현재 렌비마는 스위스, 캐나다, 싱가폴, 러시아, 호주, 브라질 등지에서 규제 당국의 심사를 받고 있다.  

SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) 시험은 다기관 무작위 배정 이중 맹검 위약 대조 3상 임상 시험으로, 방사선 요오드 불응성 및 이전 13 개월 내 병증 진행에 대한 방사선학적 증거를 보유한 분화 갑상선암 환자를 대상으로 무진행 생존 기간을 비교하기 위해 실시되었다. 본 시험에서는 참가 대상자에게 1일 1회 경구 렌비마(24mg) 또는 위약을 투여하여 치료를 진행하였다. 참가 대상자는 렌비마 투여군, 또는 위약군으로 무작위 배정하였으며, 배정 비율은 2:1로 하였다. 시험의 1차 평가변수(endpoint)는 독립 방사선 검사를 통해 평가한 PFS를 기준으로 하였다. 2차 평가 변수에는 반응률(완전 및 부분 반응 합계), 전반적 생존률, 그리고 안전성 등이 포함되었다. 본 시험은 유럽 및 남미 북미 지역, 일본을 위시한 아시아 지역 100개의 시험 기관에서 총 392명의 환자가 참여한 가운데, 주관사인 에자이와 SFJ Pharma 주식회사가 공동으로 진행하였다. 본 시험 결과, 렌비마는 위약군과 비교하여 통계적으로 유의한 수준으로 무진행 생존 기간을 연장하는 것으로 나타났다(p<0.001; 렌비마 군 무진행 생존기간: 18.3 개월, 위약군 무진행 생존기간: 3.6 개월; 위험률 0.21 [99% CI: 0.14-0.31]). 추가적으로 본 연구 결과 렌비마의 빠른 반응 속도가 조명 받기도 하였는데, 렌비마 투여 시, 최초로 반응이 관측되는 시점까지의 소요 기간은 2.0 개월이었다. 또한 렌비마는 위약군과 비교하여 반응률에 있어서도 통계적으로 유의한 우위를 보였다(p<0.001; 렌비마: 64.8% vs placebo: 1.5%). 특히 0명이 완전 반응을 보인 위약군과 비교하여, 렌비마 투여군은 1.5% (4 명)이 완전 반응을 나타내었다. 렌비마를 사용한 치료 과정에서 가장 빈번하게 나타난 이상 반응으로는 고혈압 (67.8%), 설사 (59.4%), 피로 또는 무기력증 (59.0%), 식욕 감퇴 (50.2%), 체중 감소 (46.4%), 구토 (41.0%)등이 있었다.

갑상선 암은 기도 인근, 목의 뿌리 부분에 위치한 갑상선의 조직 상에 발생하는 암을 가리킨다. 특히 남성보다는 여성에게서 발생률이 높다. 갑상선 암 중에서도 가장 흔히 나타나는 형태는 여포 갑상선 암과 유두형 갑상선 암으로 (Hurthle 세포 포함), 이러한 갑상선 암은 분화 감상선 암으로 분류, 전체 증례의 95%를 차지하고 있다. 그 외의 증례들은 미분화 (3~5%), 또는 수질 암종 (1~2%)으로 분류된다. 대부분의 분화 갑상선암 환자는 외과적 수술과 방사선 요오드 요법으로 치료가 가능하나, 일부 환자의 경우는 이에 대해 반응을 보이지 않기도 한다.  

* 갑상선암의 국내 남녀전체 조발생률 10만 명당 87.4명 (국가암등록사업 2012년 암등록통계. 2014.)