프라닥사® 역전제 이다루시주맙*의 3상 RE-VERSE ADTM 연구 중간 분석 결과, 즉각적인 항응고 역전 효과로 두 시간 이내에 응급 수술 가능성 보여[i]
베링거인겔하임은 프라닥사®(성분명: 다비가트란 에텍실레이트) 역전제인 이다루시주맙*의 제 3상 RE-VERSE AD™ 임상을 통해 프라닥사®로 치료받는 환자의 응급 상황에서 이다루시주맙*의 즉각적인 역전 효과를 통해 응급 수술을 빠르게 시작할 수 있다는 점을 확인했다고 밝혔다1.
RE-VERSE AD™ 임상 결과, 프라닥사®로 치료 받은 환자들을 대상으로 5g의 이다루시주맙*을 투여했을 때 응급 수술을 빠르게 시작할 수 있었다1. 이다루시주맙*은 프라닥사®의 항응고 작용에 대한 즉각적인 역전 효과를 보여 응급한 상황에서 필요한 절차를 빠르게 취할 수 있도록 하였으며, 이다루시주맙* 투여와 시술 시작까지 소요된 시간의 중앙값은 1.7시간이었다1. 수술 후 24시간 이내에 출혈 합병증은 보고되지 않았다1.
이번 임상에 참여한 미국 노스캐롤라이나 듀크 대학교 의과대학의 제롤드 레비 (Jerrold Levy) 교수는 “수술 중 정상적인 혈액 응고는 매우 중요한데, 항응고제 프라닥사®는 약 12시간의 짧은 반감기로 약물 중단 이후 적절한 시간이 지나면 많은 환자들이 정상적인 수술이 가능하다”고 설명하며, “하지만 응급 상황에서는 12시간보다 더 빠른 시간 내에 수술을 해야 하는 점을 고려할 때 이다루시주맙*을 통한 즉각적인 역전 효과를 바탕으로 혈액 응고 수준을 빠르게 정상화하여 필요한 경우 수술을 빠르게 받을 수 있다”이라고 강조했다.
RE-VERSE AD™임상의 중간 분석은 에카린 응고시간(ECT)을 기준으로 베이스라인에서 높은 항응고 수준을 보인 39명의 환자를 대상으로 진행됐으며, 응급 수술이나 침습적 처치가 필요한 환자 (예: 8시간 이상 지연할 수 없는 대동맥류 수술 또는 낙상 후 개방 골절 수술 등)에 대한 연구결과도 포함되었다1,2.
RE-VERSE AD™임상의 중간 분석의 주요 결과를 살펴보면, 이다루시주맙* 투여 후 수술까지 소요된 시간의 중앙값은 1.7시간으로 프라닥사®를 투여 받은 환자들에 응급 수술을 보다 빨리 시작할 수 있었다1. 환자의 92%는 수술 중 정상적인 혈액 응고 반응이 나타났으며, 수술 후 24시간 이내에 출혈 합병증은 보고되지 않았다1.
베링거인겔하임의 심혈관계 사업부 부사장 융 크루우저(Jörg Kreuzer) 교수는 “이번 프라닥사® 역전제 이다루시주맙*의 RE-VERSE AD™임상의 중간 분석 결과는 프라닥사® 치료 환자 중 응급 시술이 필요한 흔치 않은 상황에서도 이다루시주맙*의 의미 있는 역전 효과 및 안전성을 다시 한 번 확인할 수 있었다”며, “이다루시주맙*은 대부분의 환자에서 프라닥사®의 항응고 작용에 대한 즉각적이고 완전한 역전 효과를 보였으며, 이를 통해 응급 수술이 빠르게 이뤄질 수 있도록 하기 때문에 환자 관리에서 필수적이다”고 설명했다.
한 편, 해당 연구에 참여한 환자들이 처한 응급 상황이 심각하고 복잡했기 때문에, 환자들 중 6명은 응급 수술 후 이틀 이내에 사망했고, 또 다른 3명은 90일 간의 추적 관찰 기간에 사망했다1. 연구 등록 96시간 이내의 사망은 병원 방문의 원인이 된 응급 상황과 관련이 있는 것으로 보이고, 이후 일어난 사망의 경우 동반 질환으로 인한 것으로 보인다[ii]. 혈전색전성 반응을 보인 두 명의 환자(수술 후 7일차, 26일차)가 있었으나, 혈전색전성 반응 발생 당시 항혈전 치료를 받고 있지 않았다1.
이다루시주맙*에 관하여
이다루시주맙*은 인화 항체조각(humanized antibody fragment 또는 Fab)의 일종으로 다비가트란에 특이적인 역전제로 개발되었다. 이다루시주맙*은 다비가트란 분자에만 결합해 혈액 응고 기전에 지장을 주지 않으면서 항응고 효과를 중화시킨다.
이다루시주맙*의 규제 검토 및 허가 신청은 계속 진행중4, 이다. 이다루시주맙*은 현재 허가 검토 중인 유일한 신규 경구용 항응고제에 특이적인 역전제다. 베링거인겔하임은 프라닥사®가 허가된 모든 국가에서 이다루시주맙*의 시판 허가를 신청할 계획이다4.
RE-VERSE AD™ (NCT02104947)에 관하여
RE-VERSE AD™는 응급 상황에서 이다루시주맙*의 효과를 연구하기 위해 2014년부터 진행한 글로벌 3상 연구다3. 전 세계 38개국 400개 이상의 연구 기관에서 프라닥사®를 복용하는 18세 이상 환자 300명 이상이 등록할 것으로 예상된다1,3.
환자 등록 기준을 광범위하게 잡고 있어, 실제 응급 상황에서 긴급 항응고 역전 효과가 필요한 환자의 유형을 포함하고 있다1,3. 여기에는 중병을 앓거나 부상이 있는 환자도 포함된다.(예: 패혈증, 심각한 두개내 출혈 또는 대혈관 손상 환자)3
환자들은 각각 2.5g/50mL의 이다루시주맙*을 15분이 넘지 않는 간격으로 두 번에 걸쳐 주입하여 총 5g의 이다루시주맙*을 정맥 투여 받았다3. 항응고 효과는 베이스라인, 첫 번째 이다루시주맙* 바이알 투여 후, 두 번째 바이알 투여 후 10분에서 30분 사이, 그리고 1,2,4,12,24시간 후에 각각 혈액을 채취하여 평가했다3.
일차 평가변수는 프라닥사®의 항응고 효과에 대한 최대 역전 정도였으며, 첫 번째 이다루시주맙*주입 후부터 두 번째 투여 후 4시간까지 다양한 실험실 검사(희석된 트롬빈 시간(dTT)과 에카린 응고 시간(ECT) 등의 응고 검사 포함)를 활용하여 확인했다3.
RE-VERSE ADTM연구의 첫번째 중간 분석결과는 6월, 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨지(New England Journal of Medicine (NEJM))에 게재되었으며, 90명의 환자에 대한 연구결과가 포함되었다.2 연구결과 는다음과 같다.2
• 이번 분석 결과, 전체 환자에서 중앙값으로 100%의 최대 역전효과를 나타내 연구의 일차 평가변수를 달성했다.
• 이다루시주맙* 첫 번째 바이알 투여 후 즉각적이고 분명한 역전 효과가 나타났으며, 한 명을 제외한 모든 환자에서 완전한 항응고 역전 효과가 나타났다.
• 4시간과 12시간 후실험실 검사 결과, 환자의 약 90%에서 정상적인 혈액응고가 나타났다.
Reference
1 Levy J. H. et al. Initial experience with idarucizumab in dabigatran-treated patients requiring emergency surgery or intervention: interim results from the RE-VERSE AD™ study. Moderated poster presentation on Tuesday 1 September 2015 at the ESC Congress 2015, London, United Kingdom
2 Pollack C. V. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM. 2015 Aug 6; 373(6):511-20.
3 Pollack C. V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015 May 28;114(1). http://dx.doi.org/10.1160/TH15-03-0192.
4 Boehringer Ingelheim Data on File
5 Boehringer Ingelheim Press Release – 03 March 2015. Boehringer Ingelheim submits applications for approval of idarucizumab, specific reversal agent to dabigatran etexilate (Pradaxa®), to EMA, FDA and Health Canada. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2015/03_march_2015_dabigatranetexilate.html. Last accessed August 2015.
6 Pradaxa European Summary of Product Characteristics, 2015.
7 Boehringer Ingelheim Press Release – 22 May 2014. Antidote for rapid reversal of Pradaxa® (dabigatran etexilate) progresses into next stage of clinical investigation with study in patients. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/22_may_2014_dabigatranetexilate.html Last accessed August 2015.
8 프라닥사캡슐150밀리그램(다비가트란에텍실레이트메실산염)식약처허가사항, 효능효과
9 Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
10 Di Nisio M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.
11 Stangier J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.
