급성 관상동맥 증후군(ACS) 병력이 있는 관상동맥 심장질환(CHD) 환자에서 에제티미브를 스타틴에 추가하였을 때 스타틴 단독요법 대비 유효성 입증
세계적인 헬스케어 기업 MSD는 고지혈증 치료제 아토젯® (ATOZET®, 성분명: 에제티미브/아토르바스타틴)과 바이토린® (VYTORIN®, 성분명: 에제티미브/심바스타틴), 이지트롤® (EZETROL®, 성분명: 에제티미브)이 유럽의약국(EMA, European Medicines Agency)으로부터 심혈관 질환 위험 감소에 대한 새로운 적응증을 승인 받았다고 발표했다. 이로써 이 세 가지 제품들의 처방 정보에는 IMPROVE-IT 임상시험 결과가 포함되었다. IMPROVE-IT은 에제티미브가 스타틴에 추가되었을 때 심혈관(cardiovascular, CV) 질환 발생의 위험을 낮춰주는, 최초의 비스타틴계 콜레스테롤 강하제임을 입증한 랜드마크 임상시험이다.
이지트롤® (에제티미브)은 급성 관상동맥 증후군(ACS) 병력이 있는 관상동맥 심장질환(coronary heart disease, CHD) 환자에게 기존 스타틴 요법에 추가하거나 병용투여를 할 때, 심혈관 질환 위험을 감소시키는 것으로 나타났다.
또한, 바이토린®과 아토젯®은 콜레스테롤 흡수 억제제인 에제티미브와 HMG-CoA 환원효소저해제(스타틴)의 복합제로서 기존의 스타틴 투여 여부와 상관없이 ACS 병력이 있는 CHD 환자의 심혈관 질환 위험을 감소시키는 것으로 입증되었다.
성균관대학교 삼성서울병원 순환기내과 권현철 교수는 “IMPROVE-IT 임상연구에서 보여준 에제티미브와 스타틴 병용요법의 심혈관 질환 발생 위험 감소는 임상현장에서도 상당히 의미 있는 연구결과라고 할 수 있다”며 “실제로 많은 환자들이 스타틴 단독요법만으로는 심혈관 질환 발생 위험에 여전히 노출되어 있다. 따라서 적극적인 지질 조절이 필요한 심혈관 질환 환자에게 에제티미브와 스타틴 복합제가 스타틴 단독요법의 한계를 극복할 수 있는 치료제로서 새로운 패러다임을 열어줄 것으로 기대된다”고 전했다.
한편, 2015년 4월에 출시한 고지혈증 치료 복합제인 아토젯®은 이중 억제 기전을 통해 체내의 콜레스테롤을 효과적으로 감소시킨다. 아토젯®은 간에서 콜레스테롤이 만들어지는 것을 억제하는 동시에 장에서 흡수되는 콜레스테롤까지 차단함으로써 초회 용량인 10/10mg만으로도 50% 이상의 LDL-콜레스테롤 감소효과를 기대할 수 있다.
* IMPROVE-IT 연구에 대하여
브리검 여성병원 및 듀크 임상연구기관 (DCRI)의Thrombolysin In Myocardial Infarction (TIMI) 연구그룹이 IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: 바이토린 Efficacy International Trial – 바이토린 유효성을 알아보는 국제적 임상시험) 연구를 이끌었고 머크는 이를 후원했다. IMPROVE-IT 연구는 불안정성 협심증 (UA), 비 ST 분절상승 급성심근경색 (NSTEMI) 및 ST 분절상승 급성심근경색 (STEMI)과 같은 급성관상동맥증후군 (ACS)이 발병한 고위험 환자 18,114명을 대상으로 한 국제적인 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 활성비교 약물연구였다. 본 연구에서는 심바스타틴 단독요법으로 치료받는 환자들에 비해 에제티미브/심바스타틴병용요법(바이토린)으로 치료받는 환자들에서 CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, ACS 혹은 관상동맥 재개술로 인한 재입원 (초기사건 발생후 30일 이상후에 발생)의 복합적 발생으로 측정하여, 주요 CV 사건의 발생률을 평가해 보았다.
본 연구에 참여한 모든 환자들은 에제티미브/ 심바스타틴 혹은 심바스타틴 40 mg 용량으로 투여를 시작했다. 2011년도에 임상시험 변경 계획서가 나오기 전에, LDL-C 값이 연속으로 79 mg/dL을 넘으면 그 용량을 에제티미브/ 심바스타틴 10/80 mg 혹은 심바스타틴 80 mg으로 감소시켰다. 본 연구에서는 시험계획서에 정의되어 있는 대로 충분히 위험한 상태였고 초기 LDL-C 수치가 지질 저하제를 투여 받은 적이 없는 환자의 경우 ≤125 mg/dL, 이전에 심바스타틴 40 mg/일보다 더 효과적이지 않은 것으로 확인된 처방용 지질 저하제를 투여 받은 환자의 경우 <100 mg/dL이었으며 ACS로 입원한지 10일 이내인 환자들을 등록시켰다. LDL-C 진입 한계 수치는 심바스타틴 단독요법 군에서 LDL-C 70 mg/dL 이하 수치를 얻을 것으로 합당하게 예측되는 환자들을 등록시키기 위한 것으로서, 이 수치는 성인 치료 패널 (ATP) III 지침에 대한 2004년도 업데이트 자료에 나온 선택적 권고 목표치였다.
실제 본 연구에 참여한 심바스타틴 단독요법 군에서 LDL-C 69.9 mg/dL 수치를 얻었고, 에제티미브/심바스타틴 병용요법(바이토린) 군에서는 LDL-C 53.2 mg/dL 수치를 얻었다. 두 연구 그룹은 LDL-C 16.7 mg/dL 차이를 보이며(P<0.001) 에제티미브/심바스타틴 병용요법(바이토린)이 상대적으로 LDL-C를 24%를 더 감소하는 것으로 나타났다. 평균 6년간의 추적 조사 기간 동안 해당 평가 항목에 있어서 에제티미브/심바스타틴 병용요법(바이토린) 환자가 6.4%의 상대적인 위험 감소를 보였다. 이번 연구의 일차평가변수(primary endpoint)를 경험한 환자들은 심바스타틴단독요법군 34.7%, 바이토린군 32.7%로 나타나, 바이토린 군에서 상대적 위험도가 6.4% 감소했다. (절대적 위험도 감소 2%, 위험비(hazard ratio) 0.936, p=0.016).
