PD-L1 종양 비율 점수(TPS, Tumor Proportion Score) 별 객관적 반응률¹ 

이번 연구에서 화학항암제와 병용한 키트루다의 안전성 프로파일은 기존 연구에서 관찰된 것과 일치했다. 코호트 C에서 1건의 용량 제한 독성이 발생해 치료를 중단했다 (3등급의 상피 괴사 용해). 코호트 B에서는 환자 3명이 치료 관련 이상 반응으로 치료를 중단했다 (3등급의 폐렴, 약물 과민반응, 자가면역성 대장염). 코호트 A에서는 치료 관련 이상 반응으로 치료를 중단한 환자는 없었다. 코호트A, B, C의 3-4 등급 치료 관련 이상 반응은 각각 56%, 71%, 67%였다. 코호트 B에서 가장 흔한 3-4 등급의 이상 반응은 약물 과민반응(8%), 발열성호중구감소증(8%), 호중구감소증(8%), 백혈구 수 감소(8%), 폐렴(8%), 폐색전증(8%)이었다. 면역 매개 치료 관련 이상반응은 주로 1-2 등급으로 코호트 전체에서 관찰됐다. 가장 흔한 3등급의 치료 관련 이상반응은 대장염(코호트 C 4%), 구진성 발진(코호트 A 4%), 췌장염(코호트 B 4%), 폐렴(코호트 B 4%), 독성 상피 괴사 용해(코호트 C4%)이었다. 코호트 전체에서 치료 관련 사망은 없었다. 코호트 B에서는 치료와 무관한 사망이 1건 (5등급의 심낭 삼출) 있었다.

로저 댄시 머크연구소 후기 단계 항암제 개발 부문 대표 및 수석 부사장은 "폐암의 1차 치료제로 키트루다와 화학항암제의 병용요법은 비소세포폐암 환자를 위한 치료 옵션 확대 연구의 중요한 일부분"이라며, "이번 연구로PD-L1 발현 여부와 관계 없이 키트루다와 병용할 수 있는 화학항암제의 옵션을 밝히는데 도움이 되었다"고 말했다.

디트로이트의 웨인 주립대 교수 겸 카마노스 암 연구소의 흉부 종양 팀장인 개드길 박사 역시 “키트루다에 화학항암제를 병용해 치료할 경우 환자의 반응률을 높일 수 있고, 더 많은 진행성 비소세포폐암 환자를 위한 새로운 치료 방법을 개척할 수 있다는 점에서 이번 결과가 고무적이다”고 평가했다.

재발성 또는 전이성 두경부암 편평세포암종(HNSCC) 환자를 대상으로 키트루다 단독요법을 평가한 두 건의 연구(KEYNOTE-012, KEYNOTE-055)도 발표됐다. ,  KEYNOTE-012는 치료 경험이 있는 재발성 또는 전이성 두경부암 환자에서 17% (n=33/192) (95% CI, 12-23)의 객관적 반응률을 확인했으며, 반응한 환자 중 73% (n=24/33)의 반응이 지속적이었다. 또한 일부 환자는 24 개월이 넘게 반응이 지속되었다 (반응 지속 기간의 중앙값은 도달하지 않았다). MSD는 이번 연구 결과를 근거로 치료 경험이 있는 재발성 또는 전이성 두경부암 편평세포암 치료제로 미식품의약국(FDA)에 키트루다(200 mg 고정 용량, 3주 1회)의 승인을 신청했으며, FDA의 신속 승인 프로그램에 따라 검토될 예정이다.

또한 재발성 혹은 불응성의 전형적 호지킨림프종(cHL)에 대한 키트루다 단독요법 과 진행성 흑색종에 키트루다와 임리직TM(IMLYGIC: 리모진 라허파렙벡), 다브라페닙+트라메티닙  또는 저용량 이필리무맙과 병용요법 에 대한 데이터 역시 최초로 발표됐다. 재발성 또는 난치성의 전형적 호지킨 림프종 환자에 대해 키트루다를 단독요법으로 평가한 2상 연구인 KEYNOTE-087에서 객관적 반응률은 73~83%에 달했으며, 완전 관해 역시 27~30%에 도달했다. 진행성 흑색종에서 다양한 작용 기전을 갖는 다른 제제와의 병용요법에 관한 연구 데이터(MSTERKEY-265, KEYNOTE-022, KEYNOTE-029)는 다양한 유형의 환자를 위한 올바른 치료 옵션을 찾는 기반이 될 것으로 보인다.

한편, 지난 4월 국내에서 비소세포폐암 및 흑색종 1차 치료제로 적응증을 확대한 키트루다는 현재 30여개 암종에서 약 270여 건의 임상연구를 진행 중이다. 

면역항암제에 대하여

미국 FDA 최초의 항PD-1 면역항암제 키트루다는 인체의 종양에 맞서는 면역 반응의 강도를 높여 암을 치료하는 새로운 기전의 항암제다.  종양세포에서 인체의 면역세포(T-세포)를 불활성화 시키기 위해 분비되는 특정 단백질(PD-L1)과 면역세포의 단백질(PD-1)과의 상호작용을 차단해 T-세포가 종양세포를 보다 잘 인식하고 강력하게 억제할 수 있는 역할을 한다. 

기존 항암제에 비해 부작용과 내성발현 문제가 적게 나타나고,   치료 중 일상생활이 가능해 삶의 질이 개선된다는 장점도 있다. 키트루다의 임상연구인 KEYNOTE-002에서 키트루다를 투여 받은 환자들이 화학요법 치료군에 비해 치료 이후 건강상태 및 삶의 질 점수가 떨어지는 폭이 유의미하게 적은 것으로 나타났다.  

키트루다 임상시험에 대하여

• KEYNOTE-021 연구 (코호트 A-C)¹

KEYNOTE-021은 1/2상, 다기관, 오픈라벨, 무작위, 복수 코호트(A, B, C) 연구로 화학항암제 치료 경험이 없으며 EGFR 및 ALK 음성인 절제 불가능 또는 전이성 NSCLC 환자 74명을 대상으로 키트루다를 화학항암제와 병용했을 때의 효과를 평가했다. 환자들은 3개 코호트에 무작위 배정돼 키트루다를 3주 1회 2 mg/kg 또는 10 mg/kg과 4회 사이클로 화학항암제를 투여 받았다.

코호트 A (종양의 조직학적 특성 무관): 카보플라틴 AUC 6 + 파클리탁셀 200 mg/m2, 이후 유지 요법으로 키트루다 투여했다.

코호트 B (비편평세포 조직): 카보플라틴 AUC 6 + 파클리탁셀 200 mg/m2 + 베바시주맙 15 mg/kg, 이후 유지 요법으로 키트루다 + 베바시주맙을 투여했다.

코호트 C (비편평세포 조직): 카보플라틴 AUC 5 + 페메트렉시드 500 mg/m2, 이후 유지 요법으로 키트루다 + 페메트렉시드를 투여했다.

1차 유효성 평가 기준은 ORR이며, RECIST v1.1을 기준으로 6주마다 중앙 영상 판독을 통해 평가했다. 2차 평가 기준에는 OS, PFS, 반응 지속 기간 등이 포함됐다.

• KEYNOTE-012 연구 결과²

KEYNOTE-012는 진행 중인 다기관, 비무작위, 오픈라벨, 복수 코호트, 1b상 연구로 두경부암을 포함해 다양한 진행성 암 환자를 대상으로 키트루다를 단독요법(10 mg/kg, 2주 1회 또는 200 mg 고정 용량, 3주 1회)으로 투여한 효과를 평가한다. 두경부암 코호트에는 종양 인유두종바이러스(HPV) 상태(33% 양성; 66% 음성; 1% 미상)와 무관하게 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자가 포함돼 있다. 코호트 1에는 PD-L1 양성으로 간주되는60명의 환자가 포함돼 있으며, 코호트 2에는 PD-L1 종양 상태와 무관하게 132명의 환자가 포함돼 있다. 1차 평가 기준에는 전반적 안전성, 내약성, ORR (RECIST v1.1 기준), 2차 평가 기준에는 PFS, OS, 반응지속기간 등이 포함돼 있다.

• KEYNOTE-055연구 결과³

KEYNOTE-055는 진행 중인 다기관 2상 연구로 백금 기반 항암제와 세툭시맙 치료에도 질환이 진행된 PD-L1 상태와 무관한 진행성 두경부암 환자 172명(ASCO 발표된 데이터는 첫 50명의 환자를 대상으로 한 조기 분석 및 추적 관찰 기간이 6 개월 이상이었던 92명의 데이터)을 대상으로 키트루다를 단독요법(200 mg 고정 용량, 3주 1회)으로 투여한 효과를 평가하고 있다. 관찰 기간 중앙값은 8.4개월이다. 본 연구의 1차 평가 기준에는 전반적 안전성, 내약성, ORR (RECIST v1.1 기준), 2차 평가 기준에는 PFS, OS, 반응지속기간 등이 포함돼 있다.

• KEYNOTE-087연구 결과⁴

KEYNOTE-087은 다기관, 오픈라벨, 복수 코호트, 작용 평가 2상 연구로 3개 코호트의 재발성/난치성 cHL 환자를 대상으로 키트루다(200 mg 고정 용량, 3주 1회)의 단독요법 효과를 평가했다. 1차 평가 기준에는 전반적 안전성, 내약성, ORR(중앙 평가), 2차 평가 기준에는 ORR(연구자 평가), 무진행 생존 기간(PFS), OS 등이 포함돼 있다. 각 환자 코호트는 골수 또는 자가 줄기 세포의 이식이 실패하고 (이식 실패), 브렌툭시맙 베도틴 치료에도 질환이 진행된 환자 (코호트 1), 이식이 부적합하고 브렌툭시맙 베도틴 치료에도 질환이 진행된 환자 (코호트 2), 이식 후 브렌툭시맙 베도틴 치료를 하지 않은 이식 실패 환자 (코호트 3)의 치료 결과를 평가한다. 이번 ASCO에서 발표한 결과는 3개의 코호트에서 90명의 환자를 대상으로 한 결과이다.

• MASTERYKEY-265 연구 결과: 키트루다 + 임리직(탈리모진 라허파렙벡) 병용요법

MASTERKEY-265는 진행 중인 1b상 연구로 치료 경험이 없는 절제 불가 진행성 흑색종 환자를 대상으로 임리직(탈리모진 라허파렙벡)과 병용한 키트루다의 안전성, 유효성, 내약성을 평가했다. 본 임상은 머크와 암젠이 공동으로 진행하고 있으며, 이번에 발표된 데이터의 관찰 기간 중앙값은 33주이다. 임리직은 피부와 림프절의 흑색종 병변 치료에 사용되는 단순포진 바이러스-1(HSV-1) 기반의 항암 면역치료제다.

21명의 평가 가능 환자의 최신 데이터에 따르면 키트루다 (200 mg, 2주 1회)와 임리직(106 PFU/mL, 이후 2주 1회 108 PFU/mL 로 최대 4mL)의 병용 결과 확정된 전반적 반응률(ORR)은 수정 면역관련 반응기준(irRC)에 따를 경우 57.1%에 달했다 (n=12/21) (95% CI, 34-78.2). 이 가운데 완전 반응은 23.8%(n=5/21), 부분 관해는 33.3%(n=7/21)였다.

• KEYNOTE-022 연구 결과: 키트루다 + 다브라페닙/트라메티닙 병용요법⁵

KEYNOTE-022는 진행 중인 1/2상 연구로 진행성 흑색종 환자를 대상으로 다브라페닙/트라메티닙과 병용한 키트루다의 안전성과 유효성을 평가했다. 다브라페닙(BRAF 억제제)과 트라메티닙(MEK 억제제)은 특정 유형의 진행성 흑색종 치료에 사용되는 병용요법제다.

본 연구 1상 결과에 따르면 다브라페닙/트라메티닙과 병용한 키트루다는 관리 가능한 안전성 프로파일을 입증했다. 2상 연구는 현재 진행 중이며 다브라페닙/트라메티닙과 병용한 키트루다의 안전성과 유효성을 다브라페닙/트라메티닙과 비교해 추가적으로 평가한다. 2015년 1월 15명의 평가 가능 환자의 초기 데이터에 따르면 다브라페닙(150 mg, 1일 2회), 트라메티닙(2 mg, 1일 1회)과 병용한 키트루다(2 mg/kg, 3주 1회)는 9명에서 반응을 보였으며, 이 가운데 5명이 확정된 반응이었다. 모든 반응은 부분 반응이었다. 또한 병변 데이터가 있는 환자 가운데 92.3%는 종양 크기의 감소를 경험했다 (n=12/13)

10% 이상에서 보고된3-4 등급 치료 관련 이상 반응은 ALT 증가 (n=3), AST 증가 (n=3), 발열 (n=3), GGT 증가 (n=2), 그리고 백혈구 수 감소 (n=2) 등이었다. 4명의 환자(26.7%)가 치료 관련 이상반응으로 인해 치료를 중단했다. 치료 관련 사망은 없었다.

• KEYNOTE-029 연구 결과: 키트루다 + 저용량 이필리무맙 병용요법⁶

KEYNOTE-029는 진행 중인 1/2상 연구로 진행성 흑색종 환자를 대상으로 저용량 이필리무맙과 병용한 키트루다의 안전성과 유효성, 내약성을 평가했다. 이필리무맙은 흑색종 치료에 사용되는 CTLA-4 억제제이다. 

153명의 평가 가능 진행성 흑색종 환자의 데이터에 따르면 저용량 이필리무맙(1 mg/kg, 3주 1회 4번 투여)과 병용한 키트루다(2 mg/kg, 3주 1회)는 독립된 중앙 심사 위원회가 검토한 ORR이 57%로 나타났다 (95% CI, 49-65). 이 가운데 10%는 완전 반응(n=15/153), 47%는 부분 반응이었다(n=72/153). 70%의 환자가 6개월 시점에 무진행 생존 (PFS) 중이었고, 93% 환자가 6개월째 생존 중이었다. 분석 시점에서 PFS(95% CI, 12.4개월–NR) 중앙값과 OS(95% CI, NR-NR)는 도달하지 않았다. 반응 환자 가운데 98%는 반응이 진행 중이었다.

이러한 연구를 통해 저용량 이필리무맙과 키트루다의 병용요법의 안전성이 진행성 흑색종 환자들이 견딜만한 수준임을 알 수 있다. 64명의 환자(42%)는 3-4 등급 치료 관련 이상 반응을 경험했다. 38명의 환자(25%)는 면역 매개의 3-4 등급 치료 관련 이상 반응을 경험했으며, 이는 대장염, 간염, 갑상선 기능 항진증, 뇌하수체염, 주입 관련 반응, 췌장염, 간질성 폐렴, 신염, 피부 반응, 그리고 1형 당뇨병을 포함한다. 16명의 환자(10%)는 이필리무맙 중단을 야기하는 치료 관련 이상 반응을 경험했으며, 11명의 환자(7%)는 이필리무맙 투여 혹은 중단 후에 키트루다 중단을 야기하는 치료 관련 이상 반응을 경험했다. 또 다른 16명의 환자(10%)는 이필리무맙과 키트루다의 중단을 야기하는 치료 관련 이상 반응을 경험했고, 이는 대장염 때문에 이필리무맙을 중단하고, 나중에 리파아제 증가로 키트루다를 중단한 1명의 환자를 포함한다. 치료 관련 사망은 없었다.