한국연구재단(이사장 조무제)은 박주영 박사(대구경북첨단의료산업진흥재단) 연구팀이 집속초음파를 이용하여 뇌혈관 장벽을 물리적 자극으로 제어하고 뇌질환 치료와 관련한 뇌 단백질(P-glycoprotein, P-당단백질) 조절에 성공하였다고 밝혔다.

뇌혈관장벽은 뇌혈관에 존재하는 장벽으로 특정한 물질들이 혈관에서 뇌 조직으로 들어가는 것을 막는 기능을 한다. 때문에 여러 종류의 약물과 대사물질이 이를 투과하지 못하여 약물을 이용한 뇌질환 치료의 효과를 저하시킨다.

더구나 퇴행성 뇌질환, 뇌암 등 대부분의 뇌 질환은 뇌혈관 장벽의 성질 변화를 일으켜 약물 치료를 더욱 어렵게 한다. 효과적인 뇌질환 치료를 위해서는 뇌혈관장벽에 대한 특성 연구와 이를 안전하게 열 수 있는 기술이 요구된다.

연구팀은 집속초음파를 이용하여 피부 조직에 상처를 주지 않고 뇌혈관장벽을 안전하게 열었으며, 이를 통한 초음파의 기계적 자극으로 뇌혈관장벽에 존재하는 뇌 단백질이 감소되는 것을 세계 최초로 밝혀냈다.

집속초음파는 돋보기의 원리처럼 초음파의 에너지를 한 지점에 집중시키는 초음파로, 조사 시 발생하는 열 또는 기계적 진동을 이용하여 질병을 치료한다. 

뇌 단백질은 뇌 혈관 뿐만 아니라 다양한 암조직에 분포하여, 조직으로 투입된 약물을 혈관으로 빼내어 약물의 흡수를 저하시킨다. 이처럼 질병에 의해 과다 생성된 단백질을 감소시키면 치료부위로 도달하는 약물의 농도가 높아져 치료 효과가 높아진다.

연구팀은 동물의 뇌에 집속초음파를 조사하여 원하는 부위의 뇌혈관장벽이 열리는 것을 MR영상을 통해 확인하였다. 또한 뇌혈관장벽 개방 시 뇌 혈관에 존재하는 단백질의 제어 여부를 뇌 조직 염색방법을 통해 밝혀냈다.

박주영 박사는 “집속초음파 기술을 이용한 국소적이고 비외과적인 뇌혈관 장벽의 제어는 뇌 암, 알츠하이머 등의 다양한 뇌 질환 치료 시에도 폭넓게 적용될 것으로 기대한다”며 “뇌 단백질의 제어 기술 확보는 향후 다양한 단백질을 조절하기 위한 연구의 교두보가 된 것”이라며 연구의 의의를 밝혔다.

미래창조과학부 뇌과학원천기술개발사업의 지원을 통해 거둔 이번 연구성과는 국제적 권위의 과학 학술지 ‘사이언티픽 리포츠(Scientific Reports)’ 8월 11일자에 온라인으로 게재되었다.

- 논문명 : Localized Down-regulation of P-glycoprotein by Focused Ultrasound and Microbubbles induced Blood-Brain Barrier Disruption in Rat Brain

   

- 저자정보 : 조홍석, 이화연, 한문, 최종률, 안상현, 이태관, 장용민, 박주영

   

뇌질환 치료를 위해 다양한 치료제가 개발되었지만, 뇌혈관에서만 존재하는 뇌혈관장벽으로 인하여 치료제가 뇌로 전달 될 수 없다. 이러한 이유로 뇌혈관장벽을 안전하게 열 수 있는 기술이 뇌질환 치료를 위해 필 수 적이다.

퇴행성 뇌질환과 뇌암 등 대부분의 뇌 질환들은 질병의 진행과 함께 뇌혈관장벽이 변성되는 특성을 나타낸다. 따라서 뇌혈관장벽의 연구는 뇌 질환의 이해와 치료하기 위해 반드시 필요하다.

 

동물의 뇌에 집속초음파를 조사하여 원하는 뇌 부위의 뇌혈관장벽을 열고 MR 영상을 이용하여 뇌혈관장벽이 개방된 것을 확인 하였다.

뇌혈관장벽 개방시 뇌 혈관에 존재하는 P-glycorprotein의 발현 정도를 뇌조직 염색 방법을 통해 증명하였다.

집속초음파를 이용하여 뇌혈관장벽을 국소적, 비침습적, 안전하게 열수 있는 초음파 기술을 확립하였다.

 

뇌혈관장벽 제어를 통해 뇌 단백질(P-glycoprotein) 발현을 감소하는 현상을 증명하여 뇌 질병과 관련된 다양한 뇌 단백질을 제어할 수 있다는 것을 밝혀냈다.

노령화가 되어 가고 있는 현대 사회의 특성상 퇴행성 뇌 질환들 (알츠하이머, 파킨슨 등)은 심각한 사회 문제로까지 발전하고 있다. 이러한 퇴행성 뇌 질환들과 뇌 암 등 대부분의 뇌 질환들은 질병의 진행과 함께 뇌혈관장벽이 변성되는 특성을 나타낸다. 

따라서 뇌혈관장벽이 개폐되는 특성 연구는 뇌 질환의 진행에 대한 이해 및 뇌 질환을 치료하기 위해 가장 먼저 다루어야 할 연구 분야이며, 아직까지 현대 과학이 해결하지 못한 분야이므로 뇌혈관장벽의 특성을 연구하는 것은 아주 중요하다. 

뇌암 및 퇴행성 뇌질환은 다양한 뇌단백질의 응집이나 과발현으로 야기된다. 이러한 뇌질환 치료를 위해 뇌단백질을 조절하기 위해 다양한 기전들에 대해 연구를 하고 있지만 초음파의 기계적 진동에 의해 뇌 단밸질을 조절할 수 있는 연구는 시도된 적이 없다. 

뇌혈관장벽을 열기 위해 집속초음파를 이용하여 초음파를 뇌의 원하는 부위에 조사 한 후 MR영상을 통하여 뇌혈관장벽이 비침습적으로 안전하게 열리는 것을 확인하였다. 

또한, 뇌혈관장벽이 열린 지역에서의 뇌혈관에 존재하는 P-glycoprotein이 감소하는 것을 밝혀냈다. 이 단백질은 뇌혈관에서 약물이나 뇌에서 불필요한 이물질을 혈관으로 방출하여 약물이 뇌에 오랫동안 머물지 못하게 하는 역할을 한다. 

 

초음파의 기계적 진동에 의해 뇌혈관장벽을 안전하게 열고, 뇌혈관장벽을 구성하는 단백질 중 하나인 P-glycoprotein 단백질을 국소적, 비침습적으로 조절함으로서, 다양한 뇌 질환에서도 초음파 자극을 통한 치료가 가능하다는 점에 큰 기대가 있을 것으로 사료 된다.

또한, 초음파의 기계적 진동을 이용하여 P-glycoprotein이 감소한 결과는 다양한 암 질환에서 발현되는 이 P-glycoprotein이 초음파 자극에 의해 감소 할 수 있다. 이 초음파 기술을 활용하여 암치료에 약물효과를 증진 시킬 수 있을것으로 기대된다.  

이 연구 성과는 P-glycoprotein 단백질 뿐만 아니라 알츠하이머병과 관련된 아밀로이드베타 등 다양한 퇴행성 뇌신경질환의 치료에도 응용될 수 있을 것으로 전망 된다.

미국 하버드 의대에서 연구원을 하면서 집속초음파를 이용하여 뇌혈관장벽 제어에 관한 연구를 처음으로 수행하였다. 15년전 하버드 의대에서 세계에서 최초로 집속초음파를 이용하여 뇌혈관장벽 제어가 가능하다는 논문이 출판되었지만, 현재까지 대부분의 연구는 뇌혈관장벽을 열어 뇌에 약물이 전달되는 연구를 수행하고 있었다. 초음파의 기계적 자극을 통해 어떠한 기전에 의해 뇌혈관장벽이 열리는지, 안전하게 열리는지, 또한, 어떠한 기전으로 약물이 잘 전달되는지 항상 궁금점을 가지게 되면서 뇌혈관장벽에 있는 다양한 단백질에 관심을 가지고 되었다. 

본 연구를 수행하기 위해서는 다양한 장비가 필요하다. 대구경북첨단의료산업진흥재단은 3년전에 본격적으로 연구를 시작한 기관으로 입사하면서부터 관련 연구를 수행하기 위해 집속초음파 장비, MR영상장비 등 관련 연구 장비를 구축하였으며, 초음파 전공자, MRI 전공자, 뇌과학 전공자 등 다양한 연구원을 채용하면서 연구 환경을 구축할 수 있게 되었으며, 다양한 전공자들과 협력하여 이번 연구의 결실을 보게 되었다. 

본 연구를 수행하기 위해서는 다양한 전공자들이 협업해야지 이룰 수 있는 연구 분야이다. 처음에는 전공용어도 다르고 연구를 수행하는 방법이 달라서 연구 방향을 조율하는데 큰 어려움이 있었다. 때로는 연구자들이 융합학문에 대해 어려움을 느끼고 그만 두고 싶어 할 때 마다 본 연구의 의미와 향후 파급효과가 클 것이라고 서로를 격려하며 한 단계 한 단계 과정을 밟아 뇌혈관장벽 제어 및 단백질 제어라는 분야에 연구 환경을 구축할 수 있었다.   

기존 연구는 집속초음파를 이용하여 뇌혈관장벽이 열리는 현상 및 약물이 뇌로 얼마나 전달되었는지  관점에서 연구를 수행해 왔다. 본 연구는 세계에서 처음으로 집속초음파를 이용한 기계적 진동에 의해 뇌단백질이 변형되고 이를 통해 왜 약물이 뇌로 잘 전달되며 오랫동안 뇌 조직에 머물 수 있는지에 대한 기전을 규명을 한 연구이다. 

뇌혈관에 존재하는 P-glycoprotein 뇌 단백질이 다양한 암질환에서도 동일하게 발현되기 때문에 이 원리를 동일하게 다양한 암질환 치료에 적용을 하면 항암제를 암조직에 전달하는데 더욱 효과적인 방법이 될 것이다. 또한, 초음파 기계적 진동에 의해 알츠하이머의 아밀로이드베타 및 타우 단백질 등의 변화를 관측하여 본 기술을 알츠하이머 질환에도 사용하려고 한다. 

본 기초연구를 토대로 향후 기업과 병원과 협업을 통해 집속초음파를 이용하여 다양한 뇌질환 치료가 가능한 의료기기 개발을 하고, 임상시험을 통해 뇌질환 환자에게 새로운 치료법을 제시하고 싶다.

본 연구를 처음부터 수행하고, 같이 진행했던 1저자인 조홍석 연구원이 대구경북첨단의료산업진흥재단에서 병역전문연구요원으로 입사해서 3년 동안 같이 연구를 수행해 오다 얼마 전 미국 MIT 대학에 박사학위를 위해 떠났다. 그가 퇴사 하는 날쯤 본 연구가 최종 논문출판 수락되었다는 연락을 받았다. 공동 1저자인 이화연 박사는 포닥으로 있다가 같은 기관의 다른 부서 정규직으로 취직했다. 그리고 3저자인 한문 연구원은 경북대학교 학생으로 있다가 이번에 우리 기관의 병역전문연구요원으로 입사했다. 본 연구 수행을 하면서 각자의 인생에 다양한 변화가 있었지만, 본 연구를 통해 인생을 나눈 친구가 되었던 것 같다. 지난 3년 동안 아무것도 없는 신생 연구소에 장비 하나하나 구축하면서 새로운 연구 환경을 만들면서 같이 고생하며 지낸 공동저자에게 이 자리를 빌어서 감사하다고 전하고 싶다.

뇌혈관장벽은 뇌척수액과 혈액을 분리시키는 장벽으로 높은 선택적 투과성을 갖고 있어 몸의 주요 조절 중추를 세균 등과 같은 혈액으로 운반될 수 있는 병원체와 혈액 내의 잠재적인 위험 물질로부터 격리시키는 역할을 한다. 

이러한 뇌혈관장벽은 뇌의 보호를 위해 만들어졌지만 오히려 생존에 방해가 되는 경우도 있다. 예를 들어 종양이 생기면 약물로 치료해야 하지만 뇌에 생긴 종양은 약물치료가 거의 불가능하다. 뇌혈관장벽이 약물을 종양까지 전달되지 못하게 막기 때문이다. 

초음파를 돋보기의 원리와 같이 초음파 에너지를 한곳에 집속하는 원리이다. 초음파 에너지가 집속되는 지점에서 열 또는 기계적 진동을 이용하여 다양한 질병치료에 사용된다.

 

배설수송체중 하나이며 뇌의 혈관에 분포한다. 이 단백질은 뇌에서 혈관으로 외부에서 들어오는 약물을 방출시키는 기능을 담당한다. P-glycoprotein은 소형 펌프 장치에 비유될 수 있다. 정상 세포에서도 이 단백질이 있는데 암에서도 P-glycoprotein이 과발현 된다는 연구 결과들이 있다. 

암을 치료할 때, 항암제가 암 세포에 침투해서 상호작용을 나타내야만 암의 사멸을 유도할 수 있는데, P-glycoprotein이 암 세포 밖으로 약물을 퍼내기 때문에 약효가 유도되지 않기 때문이다. 이 같은 P-glycoprotein의 기능 때문에 암이 약물 저항성을 나타내게 된다.

  

            

(A) 동물의 뇌에 초음파를 조사한 후(화살표), MRI 조영제를 주입하여 뇌혈관장벽이 열린 것을 확인 하였다. 뇌혈관장벽이 열린 지역은 조영제가 뇌 조직 안으로 들어가 MR 이미지에서 밝게 나타나는 특징이 있다. 에반스 블루를 주입하고 동물의 뇌를 추출하여 초음파를 조사한 부위를 잘라서 보면 뇌혈관장벽이 열린 부분에 에반스 블루가 뇌 조직 안으로 들어가 파란색으로 보인다. 이 두 이미지에서 뇌혈관장벽이 열린 지역은 서로 일치 하였다.

(B) 조직학적 염색을 통한 P-glycoprotein과 에반스 블루에서 형광 이미징을 하였다. 초음파를 조사하여 뇌혈관장벽이 열린 부분에서 국소적으로 P-glycoprotein의 발현이 현저하게 감소하는 것을 증명하였다. 대조군인 초음파를 조사하지 않은 부분은 P-glycoprotein이 그대로 발현 되어 있는 것으로 보였다. 이와는 반대의 결과로 뇌혈관장벽이 열려서 에반스 블루가 뇌 조직 안으로 들어간 부분은 붉은 색으로 형광을 나타냈고, 대조군인 부분은 형광이 없었다.