미국과 캐나다 외에서는 머크(Merck Sharp & Dohme)로 알려져 있는 MSD는 자사의 항PD-1 요법의 면역 항암제 키트루다^®(펨브롤리주맙)가 미국 식품의약청(FDA)의 획기적 치료제 지정(Breakthrough Therapy Designation)을 받았다고 발표했다. 

이번 지정은 표피성장인자 수용체(EGFR) 돌연변이와 역형성 림프종 키나아제(ALK) 검사에서 음성을 보인 비소세포폐암(NSCLC) 환자군에서 질병이 진행되거나 백금 기반 항암화학요법 후에 키트루다 치료를 위한 것 이다.  키트루다는 지난 흑색종에 이어 비소세포폐암에도 두 차례 획기적인 치료제로 지정되었다. 

 

머크연구소(Merck Research Laboratories) 사장인 로저 펄머터 박사(Dr. Roger Perlmutter)는 “키트루다에 대한 FDA의 획기적 치료제 지정은 진행성 비소세포폐암에 대한 새로운 치료 필요성에 대한 중요성을 보여준다”며, “이러한 난치성 악성종양에서 키트루다의 사용을 연구한 MSD의 데이터는 매우 고무적이며, 임상 프로그램의 신속 처리를 위해 FDA와의 긴밀한 협조를 기대한다”고 밝혔다.

 

키트루다^®는 미국에서 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자가 이필리무맙(ipilimumab) 또는 BRAF 억제제(BRAF V600 돌연변이 양성인 경우) 치료 후에도 질병 진행이 있는 경우에서3주마다 2mg/kg 용량으로의 사용에 적응증이 있다. 이 적응증은 종양 반응률 및 반응 지속성을 근거로 신속심사 하에 허가를 받았다. 키트루다 사용 후 반응 지속기간 및 생존기간 개선에 대한 데이터는 현재 계속 수집 중이며, 추가적인 데이터에 따라 현재의 승인내용은 임시 혹은 변경될 수 있다.

 

진행성 비소세포폐암에서의 획기적 치료제 지정은 진행 중인 제1b상 KEYNOTE-001 시험의 데이터에 근거하며, 업데이트된 결과가 최근 유럽임상종양학회(European Society of Medical Oncology, ESMO) 2014 총회에서 발표되었다. 

 

미FDA의 획기적 치료제 지정은 그 질환이 중대하여 생명에 위험이 매우 크거나, 치료를 위해 단독 또는 병용요법으로 사용 될 후보물질의 예비 임상 증거를 통해, 하나 이상의 임상적으로 유의한 평가변수에서 기존의 요법들에 비해 실질적인 개선을 입증 됨을 시사될 때, 이 약물의 개발 및 심사를 신속 처리하기 위한 것이다.

 

키트루다^®는 30종 이상의 암에서 단독요법 또는 병용요법으로 연구되고 있다. 진행성 폐암에서, MSD는 반응성의 예측인자로서 PD-L1 발현 등 여러 다른 종양 특성에 대한 탐색을 비롯하여, 여러 차 요법 및 조직학에 걸쳐 K의 단독 및 병용요법을 연구하는 임상 프로그램을 진행하고 있다. 진행성 폐암에서 2건의 제2상 및 제3상 시험(KEYNOTE-010 및 KEYNOTE-024)이 진행 중이며, 추가적으로 제3상 시험이 2014년 4분기에 시작될 예정이다(KEYNOTE-042). 

 

KEYTRUDA^®(펨브롤리주맙)는 PD-1과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2와의 상호작용을 차단하는 인간화 단클론항체이다. PD-1 수용체에 결합하여 수용체 리간드와의 상호작용을 차단함으로써, KEYTRUDA는 항종양 면역 반응을 비롯한 면역 반응에 대해 PD-1 경로 매개성 억제를 방출한다.

 

 

키트루다^®를 투여 받았던 411명의 환자 중 2 혹은 3등급 증례 각각 1명(0.2%)및 2명(0.5%)을 포함한 4명(1%)에게서 대장염(현미경적 대장염 포함)이 발생하였다. 환자의 대장염 징후 및 증상이 관찰되는 경우 그에 대한 모니터링을 실시한다.

 

2등급 혹은 그 이상의 대장염에는 코르티코스테로이드를 투여한다. 2 혹은 3등급 대장염의 경우 키트루다^®의 투여를 보류하며 4등급일 때에는 키트루다^®(펨브롤리주맙)를 전면 중단한다.

 

키트루다^®를 투여 받았던 411명의 환자 중 4등급 증례 1명(0.2%)을 포함한 2명(0.5%)에게서 간염(자가면역성 간염 포함)이 발생하였다. 환자의 대장염 징후 및 증상이 관찰되는 경우 그에 대한 모니터링을 실시한다. 

 

키트루다^®를 투여 받았던 411명의 환자 중 2등급 증례 1명 및 4등급 증례 1명(각각 0.2%)을 포함한 2명(0.5%)에게서 뇌하수체염이 발생하였다. 환자의 뇌하수체염 징후 및 증상이 관찰되는 경우 그에 대한 모니터링을 실시한다. 2등급 혹은 그 이상의 뇌하수체염에는 코르티코스테로이드를 투여한다. 2등급 뇌하수체염의 경우 키트루다의 투여를 보류하며, 3등급일 때에는 보류 혹은 중단, 4등급일 때에는 키트루다^®의 투여를 전면 중단한다.

 

키트루다^®를 투여받았던 411명의 환자 중 2등급 자가면역성 신염 1명(0.2%) 및 신부전을 동반한 간질성 신염 2명(0.5%), 3등급 1명 및 4등급 1명을 포함하여 3명(0.7%)에게서 신염이 발생하였다. 환자의 신염에 대한 증후 및 증상이 관찰되는 경우 환자의 신기능 변화를 포함한 모니터링을 실시한다. 2등급 혹은 그 이상의 신염에는 코르티코스테로이드를 투여한다. 2등급 신염의 경우 키트루다^®를 보류하며 3 혹은 4등급일 때에는 키트루다^®를 전면 중단한다.

 

키트루다^®를 투여 받았던 환자 411명 중 2 혹은 3등급 증례 각각 2명(0.5%) 및 1명(0.2%)을 포함하여 5명(1.2%)에게서 갑상선 기능 항진증이 발생하였다. 키트루다^®를 투여 받는 환자 411명 중 3등급 증례 1명(0.2%)을 포함하여 34명(8.3%)에게서 갑상선 기능 저하증이 발생하였다. 갑상선 장애는 치료 중 언제든 발생할 수 있다. 환자의 갑상선 기능 변화(치료 시작 시, 치료 중 정기적으로, 및 임상적 평가에 근거하여 허가사항 대로) 및 갑상선 장애의 임상적 징후 및 증상에 대하여 모니터링 한다. 3등급 혹은 그 이상의 갑상선 기능 항진증에는 코르티코스테로이드를 투여한다. 3등급 갑상선 기능 항진증의 경우 키트루다^®의 투여를 보류하며; 4등급일 때에는 키트루다의 투여를 전면 중단한다. 고립성 갑상선 기능 저하증은 치료 중단 및 코르티코스테로이드 없이 보충요법으로써 관리할 수 있다.

 

환자의 신염에 대한 증후 및 증상이 관찰되는 경우 환자의 신기능 변화를 포함한 모니터링을 실시한다. 키트루다^®를 투여 받는 환자 중 1% 미만에서 발생하였다: 박리성 피부염, 포도막염, 관절염, 근염, 췌장염, 용혈성 빈혈, 뇌 유조직에 염증성 병변이 있는 환자에게 일어나는 부분 발작, 부신 기능부전, 근무력증후군, 시신경염, 및 횡문근융해증. 

작용기전에 의하면 키트루다^®를 임산부에게 투여 시 태아에 해를 끼칠 수 있다. 임신 중에 사용하거나 치료 중에 환자가 임신하게 되면, 태아에 대한 잠재적 위험에 대하여 알린다. 생식 능력이 있는 여성에게는 치료 기간 및 키트루다 마지막 투여 후 4개월간 피임을 통해 임신을 피할 수 있도록 권고한다.

 

흑색종에 대한 키트루다^®의 권장 용량인 2mg/kg 89명의 환자 중 6%가 이상반응으로 인하여, 전체 용량에 대하여는 총 411명 중 9%가 투여를 중단하였다.

 

중대한 이상반응은 키트루다^®(펨브롤리주맙)를 투여 받는 환자의 36%에서 발생하였다. 가장 빈번한 중대 이상반응의 경우 전체 환자 중 2%이상의 환자에서 보고된 신부전, 호흡곤란, 폐렴 및 봉와직염이었다. 

 

가장 흔한 이상반응(≥20%의 환자에게서 보고됨)은 피로(47%), 기침(30%), 오심(30%), 소양증(30%), 발진(29%), 식욕감퇴(26%), 변비(21%), 관절통(20%) 및 설사(20%)였다.

 

키트루다^®의 권장 용량은 종양의 재진행 혹은 독성이 나타날 때까지 매 3주마다 30분간 2 mg/kg 정맥 주입이다. 키트루다에 대하여 수행된 정규적인 약동학적 약물 상호작용 연구는 없다.

 

키트루다^®가 모유로 이행하는지 여부는 알려져 있지 않다. 하지만 대부분의 약물들이 모유로 이행하기 때문에, 키트루다^® 역시 치료를 받는 동안은 모유수유를 중단하도록 권고한다. 소아 환자에 대한 키트루다^®의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.