한국인 맞춤형 당뇨병 고위험자 조기 발견 가능 및 임상 활용 기대
국립보건연구원, 동아시아인 43만 명 대상 당뇨병 유전체연구 주도
질병관리본부(본부장 정은경) 국립보건연구원(원장 권준욱) 유전체센터는 제2형 당뇨병 발병에 영향을 주는 61개 신규 유전요인*을 발굴하여 이 분야 최고 학술지인 네이처(Nature, IF 43.07) 2020년 5월 호에 게재했다고 밝혔다.
* 유전요인 : 부모로부터 물려받은 유전정보 중 질병 발생과 관련된 요인
이는 국립보건연구원, 싱가포르 국립대학, 일본 이화학연구소 등이 주도하여 동아시아 3개국* 중심 약 43만 명 유전체정보를 분석하여 발표한 것이다.
* 한국(약 9.8만 명), 중국(약 9.6만 명), 일본(약 19만 명), 20개 연구그룹 약 5만 명
이번 연구는 동아시아인 대상 연구로는 역대 최대 규모로, 당뇨병 유전요인과 특성을 규명한 것이다.
기존 유전체연구의 약 80%는 서양인 중심으로 수행되어, 동아시아인에 적용하는 경우 당뇨병 등 질병 예측의 정확도가 50% 수준까지 낮아지는 문제가 있었다.
이에 따라 동아시아인을 대상으로 하는 대규모 유전체연구의 필요성이 대두되었는데, 이번 연구는 규모면에서 서양인 대상 연구와 대등한 수준이다.
본 연구 결과 동아시아인 당뇨와 관련된 61개의 유전요인을 새롭게 발굴하였으며, 특히 알데히드 분해요소2*(ALDH2) 유전자는 남성 특이적으로 당뇨병에 영향을 주었다.
* 신체의 알코올 신진대사에 관련되어 있으며, 알코올(술)의 부산물인 아세트알데히드를 분해하는 효소
ALDH2는 알코올 분해효소로 남성에서 빈도가 높은 음주 등 생활습관과 상호작용하여 당뇨 발병 위험을 높이는 것으로 예상된다.
이러한 연구 결과는 미래의학인 환자 맞춤형 정밀의료* 기반 정보로 활용될 것으로 기대된다.
* 개인의 유전체·의료정보, 환경 및 생활 습관 등을 분석하여 환자 개인별 최적의 맞춤형 의료(예방, 진단, 치료) 서비스를 제공하는 것
(고위험자 조기 발견) 본 연구 결과를 국립보건연구원이 보유한 인구집단 코호트* 약 10만 명에 적용하였을 때, 유전적으로 당뇨병 발병 위험이 높은 상위 5%의 고위험자는 나머지 일반인에 비해서 당뇨 발병위험이 약 3배 높다**는 것을 확인하였다.
* 고대 로마 군대의 한 단위를 가리키던 말로, 어떤 특성을 공유하는 많은 사람들의 모임을 일컬음
** 최근 연구를 통해 상위 약 5%의 인구집단은 당뇨 발병위험이 일반인에 비해 약 2-3배 높다고 보고된 바 있다(Khera et al. Nature Genetics 2018).
유전정보는 태어나면서부터 가지게 되는 개인의 고유한 질병 위험인자이므로, 당뇨병 발생이 증가하는 40대 이전에 유전정보를 이용하여 당뇨병 고위험자를 조기에 발견할 수 있다.
(맞춤형 치료) 유전적 고위험자는 조기 발견을 통해 생활습관 중재 등 맞춤형 치료를 통해 예방이 가능하다.
한편 본 연구는 국립보건연구원 유전체센터에서 2015년도 자체 개발한 한국인유전체칩과, 2001년부터 수집한 대규모의 코호트 기반 인체자원을 활용하였다.
* 한국인유전체칩 : 한국인 특이적 유전체 정보를 반영하여 제작된 한국인 질병 유전체 연구에 최적화된 칩. 한국인에서 나타나는 유전변이 중 단백질 기능에 영향을 주는 유전변이 약 20만개와 한국인 유전체를 대표하는 유전변이 약 60만개 이상으로 구성되어있음
보건복지부는 2014년부터 포스트게놈다부처유전체사업*의 일환으로 한국인유전체칩 개발과 유전체정보 생산을 위해 국립보건연구원에 연간 15~20억을 지원하고 있다.
* 개인별 맞춤의료 실현을 위해 유전체분석기술, 질병 진단·치료법 개발 등 7개 부처·청(미래창조과학부, 보건복지부, 산업통상자원부, 해양수산부, 농림축산식품부, 농촌진흥청, 산림청)이 공동으로 추진하는 다 부처공동사업
또한, 개발된 한국인유전체칩을 이용하여 국립중앙인체자원은행 (
http://koreabiobank.re.kr)에 보관된 약 18만 명의 인체자원 대상으로 유전체정보를 생산하였으며, 이 정보는 2019년 5월부터 국립중앙인체자원은행을 통해 국내 연구자들에게 분양하고 있다.
국립보건연구원은 2001년도부터 국립중앙인체자원은행을 운영하고 있으며 현재 약 42만 명분의 인체자원을 수집하여 보관하고 있다.
아울러, 2018년도부터는 국내 6개 사업체에 기술 이전하여 한국인유전체칩을 상용화하는 등 국내 유전체연구 기반 강화에 힘써왔다.
* 기술이전기업 : ㈜디엔에이링크, ㈜테라젠이텍스 바이오연구소, ㈜마크로젠, ㈜클리노믹스, 중앙보훈병원, ㈜SCL헬스케어
국립보건연구원 권준욱 원장은 “이번에 국립보건연구원이 주도적으로 분석한 동아시아인 대상 당뇨병 유전체연구 성과는 국내 유전체연구가 한 단계 더 도약할 수 있는 기반을 마련하였으며, 그 학술적 가치를 세계적으로 인정받은 사례다”라고 전했다.
연구 결과 개요
▷ 동아시아인 43만 명 제2형 당뇨병 유전체연구
· 참여 연구 그룹 : 3개 바이오뱅크* 및 20개 연구 그룹
* 한국: 국립보건연구원, 중국: Kadoorie Biobank, 일본: Biobank of Japan
· 역할 : 각 연구 그룹은 해당 그룹의 유전체정보를 분석하고, 분석 통계치를 공유하여 핵심 분석그룹(국립보건연구원 유전체연구과, 싱가포르 국립대 등)에서 통합 통계분석, 연구 결과 정리 및 논문 작성 등 진행
· 연구 대상자 : 433,540명 (제2형 당뇨 77,418명, 정상군 356,122명)
* 한국: 국립보건연구원 97,676명, 중국: Kadoorie Biobank 96,030명, 일본: Biobank of Japan 191,764명, 그 외 연구그룹에서 약 5만 명
· 주요 연구 결과
- 동아시아 최대 규모의 제2형 당뇨병 유전체연구로, 기존에 보고된 서양인 최대 규모의 연구와 유사한 수준임
* 본 연구: 동아시아인 당뇨병 77,418명, 기 보고된 서양인 당뇨병 유전체연구(Mahajan et al. Nature Genetics, 2018년): 서양인 당뇨병 74,124명
- 제2형 당뇨병 발병 영향 유전요인 183개를 발굴하였고, 그 중 61개를 새롭게 발굴하여 보고하였음 [표 1]
- 신규 61개 요인을 제외한 122개 요인들은 서양인에서도 보고되었으며, 대부분 서양인과 동양인에서 당뇨병 발병 영향도가 유사하였음
- 이중 SIX3 유전자는 동아시아인에서만 제2형 당뇨병에 영향을 미치는 것으로 확인되었으며, 서양인에서는 당뇨병에 영향이 없었음
* SIX3 : 눈 발달 등에 역할 하는 조절 유전자
- 또한, ALDH2 유전자는 남성인 경우에만 당뇨 발병 위험을 증가 시키지만, 여성인 경우에는 당뇨병에 영향이 없었음
* ALDH2: 알데히드 분해효소2, 신체의 알코올 신진대사에 관련되어 있으며, 알코올(술)의 부산물인 아세트알데히드를 분해하는 효소
[표 1. 발굴된 신규 61개 유전자 주요 기능]
번호 | 염색체 번호 | 유전자 | 주요 기능 |
1 | 1 | VWA5B1 | 청각과 시각장애를 가지는 어셔증후군과 관련됨 |
2 | 1 | MAST2 | 선천성 중배엽성 신종, 유방 점액성 암종과 관련됨 |
3 | 1 | PGM1 | 글루코스 분해, 합성과 관련되어있는 효소 |
4 | 1 | TSEN15 | tRNA 이어맞추기(splicing) 엔도뉴클레아제의 서브유닛 |
5 | 1 | MDM4 | 암 억제 유전자인 p53과 결합하여 p53 활동 저해 |
6 | 1 | MYOM3 | 치매와 관련된 것으로 보고됨 |
7 | 2 | SIX3 | 눈 발달 등에 역할하는 조절 유전자 |
8 | 2 | IKZF2 | 림프구 발달 조절에 관련되어 있음 |
9 | 2 | TSN | 지방육종, 미분화 세포종과 관련됨 |
10 | 2 | CPS1 | 요소회로(urea cycle)에 관련됨 |
11 | 3 | ZBTB20 | 신경 발생, 포도당 항상성 등에서 전사억제물질로 역할 |
12 | 3 | TFRC | 적혈구 생성, 신경조직 발달에 필요한 수용체 |
13 | 5 | RANBP3L | 간엽계 줄기세포 분화 조절에 관련됨 |
14 | 5 | PCSK1 | 호르몬 대사와 관련되어있으며 체질량지수(BMI)와 관련 |
15 | 6 | REPS1 | 신호전달, 세포골격 변화 등에 관련된 단백질과 반응함 |
16 | 6 | HIVEP2 | 성장, 발달, 전이에 관련된 유전자의 전자를 조절하는 역할 |
17 | 7 | ZNF713 | 자폐증과 관련된 것으로 보고됨 |
18 | 7 | STEAP1 | 세포간 접합 부위에 나타나는 항원 |
19 | 7 | CALCR | 칼슘 항상성 유지에 관련됨 |
20 | 7 | PAX4 | 태아 발달과 암 성장에 관련됨 |
21 | 7 | GRB10 | 티로신 키나아제와 신호전달 물질과 반응함 |
22 | 7 | FOXK1 | 중추신경계 섬유육종과 관련된 것으로 보고됨 |
23 | 7 | LMTK2 | 폐 대세포암종과 관련된 것으로 보고됨 |
24 | 8 | ASAH1 | 다양한 암 발달에 관련된 것으로 보고됨 |
25 | 8 | ZNF703 | 유밤암과 관련된 것으로 보고됨 |
26 | 8 | FGFR1 | 배아 발달, 세포 증식, 분화와 이동 조절에 관련되어있음 |
27 | 8 | KCNB2 | 이온 통로, 포타슘 통로에 관련됨 |
28 | 8 | GDAP1 | 신경 발달 과정 중 신호전달에 관련됨 |
29 | 8 | TRIB1 | 거핵아구성 백혈병, 가족성 고콜레스테롤혈증과 관련됨 |
30 | 8 | EFR3A | G 단백질 연결 수용체 활동 조절 및 자폐증과 관련됨 |
31 | 9 | DMRT2 | 성별 결정에 관련된 유전자 |
32 | 9 | PTCH1 | 배아 발달, 암 형성에 관련되어 있 |
33 | 9 | ABCA1 | 세포 내 지방 제거에 관련되어 있음 |
34 | 10 | PTF1A | 포유류 췌장 발달에 관련되어 있음 |
35 | 10 | ARID5B | B 림프구 전구체의 세포 성장과 분화에 관련되어 있음 |
36 | 10 | JMJD1C | DNA 손상 반응 경로에 관련되어 있음 |
37 | 10 | ARHGAP19 | 세포 이동, 증식, 분화 등에 관련되어 있음 |
38 | 10 | BBIP1 | 바르데-비들 증후군, 학습장애와 관련된 것으로 보고됨 |
39 | 11 | BDNF | 스트레스 반응 조절에 관련됨 |
40 | 12 | FAIM2 | 소뇌 발달에 관련됨 |
41 | 12 | ALDH2 | 신체 알코올 신진대사에 관련됨 |
42 | 12 | RBM19 | 리보솜 생성 조절에 관련됨 |
43 | 12 | PDE3A | 혈소판 응집, 심혈관계 기능과 관련되어 있음 |
44 | 12 | IFT81 | 섬모형성에 필요한 단백질 생성 |
45 | 13 | FGF9 | 배아 발달, 세포 성장 등에 관련됨 |
46 | 14 | NYNRIN | 핵산, 리보핵산에 접합하여 기능 |
47 | 14 | LRRC74A | 류신이 풍부한(leucine-rich) 반복 단백질 |
48 | 14 | DLK1 | 지방세포 등 분화에 관련됨 |
49 | 14 | TRAF3 | 면역반응 활성화에 중요한 단백질 관련 세포전달에 관여됨 |
50 | 14 | NID2 | 기저막 구조 유지에 관련됨 |
51 | 15 | HERC2 | 피부, 머리카락, 눈 색과 관련됨 |
52 | 15 | MYO5C | 선천성 설사와 관련된 것으로 보고됨 |
53 | 15 | RGMA | 성인 신경계와 발달 관련 기능을 함 |
54 | 15 | IGF1R | 세포 생존을 높여서 세포사멸 억제 역할 |
55 | 16 | PKD1L3 | 양이온 통로의 구성요소 |
56 | 16 | ZFHX3 | 근조직, 신경 분화 조절에 관련됨 |
57 | 17 | SUMO2 | 핵 수송, 전사조절, 세포사멸, 단백질 안정성에 관련됨 |
59 | 19 | ZNF799 | 전사조절 기능과 관련되어 있음 |
59 | 20 | LINC00851 | 단백질을 형성하지 않는 리보핵산 유전자, 전사 조절에 관련됨 |
60 | 22 | ZNRF3 | 부신암종에 관련된 것으로 보고됨 |
61 | 22 | WNT7B | 종양 형성, 배아 형성에 관련됨 |
[ 한국인 유전체연구에 최적화된 ‘한국인 맞춤형 유전체 칩’]
1. 높은 한국인 유전체 대표성: 빈도 5% 이상의 유전변이*의 경우 95% 이상, 1-5% 빈도의 경우 73% 이상을 대표함
2. 기능 유전변이: 한국인유전체칩에는 약 20만개의 단백질 서열 변화 등 유전자의 기능에 관련된 유전변이 정보를 포함하고 있음
3. 높은 정확도: 한국인유전체칩은 기존 상용칩과 비교하였을 때, 99.5~99.9% 일치도를 보임
* 유전변이: 인간은 서로 간에 99% 이상 동일한 유전정보를 가지고, 약 1%는 서로 다른 정보를 가지고 있다. 이렇게 서로 다른 유전정보를 가지고 있는 것을 유전변이라고 하며, 머리카락, 눈동자 등 표현형과 다양한 질병에 영향을 주는 것으로 알려져 있음
▷ 한국인유전체칩 콘텐츠
· 한국인 염기서열정보 2,572명에서 추출된 유전변이 정보 반영
▷ 한국인유전체칩 상용화
· 한국인유전체칩 개발 노하우 및 콘텐츠는 기술이전을 통해 6개의 국내 병원 및 기업과 통상실시권* 계약을 체결함
* 기술보유자가 본인을 포함하여 동시에 같은 내용의 기술을 1개 이상의 타사업체가 사용 할 수 있도록 하는 권리
· 경상실시료를 매년 매출액의 3% 조건으로 실시하고 있으며, 2019년 12월에 2개 기업에서 발생하는 연간 실시료(약 7천만원)*는 전액 국고에 납입 완료
* 실시료: 2019년 한국인유전체칩 약 3만 5천명 분의 유전체정보 생산 및 사용으로 발생
[자료 도표 사진 질병관리본부 제공]
