염색체 재배열이 악성 유아 백혈병 발병에 중요한 열쇠라는 연구 결과가 나왔다.
워싱턴 대학 소아 암 게놈 프로젝트 (Washington University Pediatric Cancer Genome Project) 연구는 예후가 나쁜 희귀 유아 백혈병에서 표적 치료의 필요성을 강조하고 있다.
이 프로젝트 연구는 MLL 유전자에 영향을 주는 염색체의 재배열을 넘어 몇 가지 돌연변이를 발견하였으며 이러한 결과는 이 돌연변이를 표적으로 한다면 생존을 향상시킬 수 있는 중요한 열쇠가 될 것임을 시사하고 있다. 이 결과는 이번 주에 과학 저널인 `Nature Genetics`에 실렸다.
이번 연구는 첫 해에 발생하거나 때로는 출생 시 진단을 받는 희귀하지만 악성 유형의 소아 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)에 대해 가장 광범위한 분석을 시행했다. ALL을 가진 유아의 80%에 이르는 백혈병 세포가 MLL 유전자가 다른 염색체의 유전자와 융합되어 염색체 재배열을 가지게 된다. 결과로 형성된 MLL 융합 유전자는 비정상적인 단백질을 암호화한다. 이렇게 융합된 단백질인 정상적인 혈액 세포가 백혈병 세포로 전환되도록 하는 데 중요한 역할을 수행한다.
연구진은 전체 게놈 서열 분석과 여러 기술을 이용하여 MLL 재배열을 가진 유아를 포함하여 ALL을 가진 65명의 유아에서 유전자의 변화를 규명하였다. 악성 백혈병임에도 불구하고 MLL이 재배열된 아형이 다른 여러 보고된 암 가운데 가장 낮은 수의 돌연변이율을 가지고 있었기 때문에 과학자들은 이 점에 놀랐다.
"이러한 결과는 악성 백혈병을 가진 환자의 생존을 향상시키기 위해 MLL 융합 유전자에서 만들어진 비정상적인 단백질을 표적으로 하거나 종양을 구동하는 세포의 기작을 차단하는 비정상적인 MLL 융합 단백질과 상호작용하는 약물을 개발할 필요가 있다. 이는 쉽지는 않지만 이번 연구는 표적으로 할 만한 명백한 상호 작용하는 돌연변이를 발견하지 못했다"고 공동 교신 저자인 제임스 R 다우닝(James R. Downing) 박사가 말했다.
세인트 주드 연구진은 MLL 재배열을 가진 유아를 위해 치료율을 높이기 위해 화합물을 식별하고 조합 요법을 개발하기 위해 노력하고 있다. 전국적으로 고위험 아형을 가진 28~36%에 비해 소아 ALL 환자의 85%가 현재 오랜 기간 동안 암이 없는 생존을 보이고 있다.
다른 공동 교신 저자인 타나 그루버(Tanja Gruber)는 "이번 발견은 소아와 노인 화잔에서 변환을 표적으로 할 경우 세포의 근본적인 차이의 가능성을 제시하고 있다. 우리의 가설은 유아에서 MLL 재배열은 발생 중인 혈액 세포에서 일어난다. 따라서 백혈병으로 충분히 전환되기 위해 추가적인 돌연변이는 적게 필요하다. 반대로 노인의 MLL 재배열은 그처럼 충분하지 않다"고 말했다.
MLL을 가진 유아의 거의 절반은 PI3K-RAS 경로에서 활성화된 돌연변이를 가지고 있었다. 놀랍게도 이러한 돌연변이는 일부 백혈병 세포에서만 종종 존재했다. 연구진은 또한 MLL 재배열을 가진 좀 더 나이를 먹은 소아 백혈병 환자가 유아보다 더 많은 돌연변이를 가지고 있다는 것을 발견하였다. "MLL이 후성학적 조절 단백질을 암호화하는 유전자에 속하는 반면, 다른 후성학적 조절 유전자의 돌연변이율과 관련하여 유아와 어린이 사이에서 놀라운 차이가 있었다"고 안나 앤더슨(Anna Andersson) 박사가 말했다. "암의 악성 정도가 돌연변이율과 관련지었지만 이것은 실제로 작용하지는 않는다. 그러나 우리의 연구 결과는 매우 어린 환자의 효과 적인 치료를 개발하기 위해 새로운 방향을 제시하고 있다"고 공동 저자인자 워싱턴 대학 게놈 연구소장인 리차드 K. 윌슨 (Richard K. Wilson) 박사가 말했다.
