국내 연구진이 전통 한약의 인체 내 약효 작용원리를 규명하는 과정에서 한약의 다중성분이 상승효과(synergistic effect)를 통해 다중표적에 약효를 발휘한다는 한의학의 처방 원리인 ‘군신좌사’의 유용성을 함께 밝혀, 전통 천연물 기반의 신약개발 토대를 마련하였다. 

   

* 군신좌사(君臣佐使) : 임금에 비유되는 ‘군’은 가장 주된 약효를 제공하는 약이며, ‘군’의 약효는 신하에 비유되는 ‘신좌사’에 의해 극대화된다. ‘신’은 군약의 효력을 보조 및 강화하고, ‘좌’는 군약의 독성 완화 및 수반 증상의 해소를 목적으로 한다. 마지막으로 ‘사’는 처방의 작용 부위를 질병 부위로 인도하고, 여러 한약을 중화하는 데에 사용된다는 한의학 처방 원리

KAIST 이상엽 특훈교수(교신저자)가 주도하고 김현욱 박사(제1저자)등이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부(장관 최양희)가 지원하는 (재)유전자동의보감사업단을 통해 추진되었고, 연구결과는 생명공학 분야의 최고 권위지인 Nature Biotechnology 3월호에 게재되었다.

 전통 한의학은 오랜 시간 동안 여러 질병의 치료 및 완화에 효과가 있음을 보여주었으나, 한약 소재의 다양한 성분으로 인해 임상을 통한 효능 검증이 어려워 신약개발의 한계로 작용했다.

  연구진은 한약에서 발견되는 화합물들과 인체 대사산물들의 구조 유사도(structural similarity)에 주목, 전통 한의학의 화합물들이 구조가 유사한 대사 산물의 합성 대사경로에 작용할 것으로 내다보고, 구조 유사도 분석법을 토대로 전통 한약의 화합물들이 작용할 것으로 예상되는 대사경로들을 예측하였다.

   

  그 결과, 천연물 한약의 제약 요소(간독성^* 등)를 극복하고, 동시에 서양의학 기반의 약물(approved drug)과 비견될 정도의 효능을 보이는 등 전통 천연물 기반의 신약개발 전략을 제시할 수 있었다.

   * 간독성: 간에 해를 끼칠 수 있는 독성

 한의학의 중요한 특징 가운데 하나는 다수의 화합물들이 상승효과(synergistic effect)를 통해서 약효를 발휘한다는 점이다.

 전통 한의학의 약효 원리가 명확히 밝혀진 화합물 조합들을 분석한 결과, 상승효과를 갖는 화합물 조합들은 대부분 주요 약효를 전달하는 화합물과 이를 보조하는 화합물로 구성되어 있었다.

  흥미롭게도 이런 화합물 조합의 구성은 한의학의 처방 원리인 ‘군신좌사’*와 유사한 점이 많았다. 약효원리가 밝혀진, 상승효과를 띄는 화합물 조합들은 ‘군-신’, ‘군-좌’, ‘군-사’에 모두 해당하는 구성을 가지고 있었으며, 구조 유사도 분석을 적용해 본 결과, 이들이 아미노산과 비타민 관련 대사경로에 주로 작용할 것으로 예측되었다.

 이상엽 교수는 “한약의 작용 원리를 명확히 밝히고, 임상실험 및 인체 가상모델로 검증하는 것이 전통 천연물 기반의 신약을 개발하기 위한 향후 과제”라고 말했다.

전통 한의학은 오랜 역사를 통해서 또한 동의보감을 통하여 기술되었듯이 여러 질병의 치료 및 완화에 효과가 있음을 보여주었다. 그러나 전통 한의학에서 처방되는 한약에는 실제 약효와 상관없는 많은 화합물들도 함께 있어 간독성 등 부작용을 일으키기도 한다. 또한 약효가 있는 성분들이 실제 인체 내에서 어떻게 작용을 하는지 분자생물학적, 생화학적 측면에서 알려져 있지는 않는 부분들이 과제로 남아 있어왔다.

전통 한약의 약효 원리를 정확히 이해하기 위한 방안으로 연구팀은 전통 한의학에서 발견되는 화합물들과 인체 대사산물들의 구조 유사도(structural similarity)를 주목하였다. 전통 한의학의 화합물들이 구조가 유사한 대사산물의 합성 대사경로에 작용할 것으로 내다본 것이다. 시스템 기법의 일환으로서 지금까지 구조가 규명된 한약재 내의 화합물들과 모든 인체 대사산물들에 대해서 구조 유사도 분석을 수행하였으며, 이를 토대로 전통 한약의 화합물들이 작용할 것으로 예상되는 대상경로들을 예측하였다.

한편 많은 질병들은 인체 내 분자들 간의 비정상적인 반응으로 일어나며, 이들을 효과적으로 치유하기 위해서는 비정상적인 분자들을 억제하는 다중표적(multi targeting)이 매우 중요하다. 전통 한약의 화합물들이 얼마나 다중표적에 유리한지 알아보기 위해서 서양의학을 기반으로 개발된, 허가된 약물(approved drug)들에 대해서도 동일한 구조 유사도 분석을 시행하였다.

그 결과 전통 한약 내의 화합물들이 허가된 약물들에 비해서 인체 대사산물들과 더욱 높은 구조 유사도를 보였다. 더불어 더 많은 수의 전통 한의학 화합물들이 허가약물들보다 인체 대사산물들과의 높은 구조 유사도를 보였다. 이는 허가약물들과 비교하여 한약재의 구성 화합물들이 인체 내의 더욱 다양한 대사반응들에 강한 약효를 보일 수 있음을 뜻한다. 결과적으로 이번 연구의 구조 유사도 분석은 전통 한약 내의 약물들이 허가약물들보다 다중표적에 더 유리함을 보여준다.

전통 한의학의 중요한 특징 중의 하나는 다수의 화합물들이 상승효과(synergistic effect)를 통해서 약효를 발휘하게 된다는 점이다. 본 연구에서는 2000년을 시점으로 전통 한의학의 약효 원리가 명확히 밝혀진 화합물 조합들을 분석하였다. 그 결과 문헌에 보고된 상승효과를 갖는 화합물 조합들은 대부분 주요 약효를 전달하는 화합물과 이를 보조하는 화합물로 구성되어 있었다. 흥미롭게도 이런 화합물 조합의 구성은 한의학의 처방 원리인 ‘군신좌사’와 유사한 점이 많다. ‘군신좌사’에서 임금에 비유되는 ‘군’은 가장 주된 약효를 제공하는 약이며, ‘군’의 약효는 신하에 비유되는 ‘신좌사’에 의해 극대화된다. ‘신’은 군약의 효력을 보조 및 강화하고, ‘좌’는 군약의 독성 완화 및 수반 증상의 해소를 목적으로 한다. 마지막으로 ‘사’는 처방의 작용 부위를 질병 부위로 인도하고, 여러 한약을 중화하는 데에 사용된다. 약효원리가 밝혀진, 상승효과를 띄는 화합물 조합들은 ‘군-신’, ‘군-좌’, ‘군-사’에 모두 해당하는 구성을 가지고 있었다. 구조 유사도 분석을 이들 상승효과를 갖는 화합물 조합들에 적용해 본 결과, 이들이 아미노산과 비타민 관련 대사경로에 주로 작용할 것으로 예측되었다.

이번 연구에서 제안한 시스템 기법을 통해서 아직 알려져 있지 않은 전통 한의학의 많은 화합물들의 작용 메커니즘을 명확히 밝힐 수 있는 계기가 되었다. 화합물들의 작용 메커니즘에 대한 더욱 정확한 이해를 위해서 향후 구조 유사도 분석에 더하여 인체 가상모델과 화학정보학 등의 분석기법을 도입할 예정이다. 궁극적으로 이러한 노력은 전통 한의학을 보다 체계적으로 이해하고 서양의학과 시너지 효과를 내기 위한 초석이 될 것이다.

 

  . Nature Biotechnology: Nature Publishing Group에서 발간하는 생명공학 분야의 최고 권위저널지 (2013년 기준 영향력지수 39.08)  

 2. 본문 및 연구결과 개요에 사용된 전문용어 소개 

  . 시스템 생물학 (systems biology): 유전자 정보 등 생물학적 데이터의 분석 및 수학 모델링을 통해 생물 체계를 통합적으로 이해하는 생물학의 한 분야이다. 유전체 분석을 통하여 한 생명체의 유전자 발현양상을 분석하고, 이를 기반으로 생명체에 존재할 것으로 예상되는 생물경로를 모델링 및 시뮬레이션 하는 것은 대표적인 시스템 생물학 연구에 해당한다. 이상엽 특훈교수는 이 분야의 권위자이다.

 . 시스템 기법 (systems approach): 생명체를 거시적으로 분석하기 위해 사용되는 일련의 기술들을 일컬으며, 이에 도움이 되는 기술들을 모두 가리킨다. 본 연구에서는 구조 유사도 분석을 구조가 알려진 모든 약물 또는 대사산물들에 적용을 하였으며, 이를 통해 약물들이 생명체 내에서 끼치는 영향을 전체적으로 알아볼 수 있기에, 구조 유사도 분석을 시스템 기법으로 볼 수 있다.

  . 구조 유사도(structural similarity): 두 특정 화합물의 구조가 유사한 정도를 의미한다.

  . 다중표적(multitargeting): 질병을 치유하기 위해서 세포 내의 여러 개의 표적을 약물을 통해서 동시에 제어하는 기술을 가리킨다.

  . 군신좌사(君臣佐使):‘군신좌사’는 한의학의 대표적인 처방 원리이다. ‘군신좌사’에서 임금에 비유되는 ‘군’은 가장 주된 약효를 제공하는 약이며, ‘군’의 약효는 신하에 비유되는 ‘신좌사’에 의해 극대화된다. ‘신’은 군약의 효력을 보조 및 강화하고, ‘좌’는 군약의 독성 완화 및 수반 증상의 해소를 목적으로 한다. 마지막으로 ‘사’는 처방의 작용 부위를 질병 부위로 인도하고, 여러 한약을 중화하는 데에 사용된다.

그 동안 서양의학에 기반을 둔 약물들에 적용된 시스템 기법을 우리나라의 자산인 전통 한약의 화합물들에 적용하였다.

전통 한약이 약효가 뛰어난 것은 입증되었지만 그 약효 원리를 알 수 없었다. 이번 연구는 이 원인을 규명하기 위한 첫 단추로 볼 수 있다.

5-10년

중, 장기 과제

신약개발의 새로운 동력을 위해서 동양뿐만 아니라 서양에서도 (서양에서는 traditional Chinese medicine으로 더욱 알려진) 전통 한약에 관심을 기울이고 있다. 이러한 상황에서 이번 연구는 전통 한약의 현대화 및 극대화를 위해서 진행되었다.

영향력 있는 주요 국제학술지에서 한글로 된 과학개념을 소개하기는 매우 드문 것으로 알고 있습니다. 논문 본문에는 “Kun-Shin-Choa-Sa”라고 씌여 있고 본 논문의 Supplementary Information에는 한글로 “군신좌사”가 언급됩니다.

전통 한약에서 발견되는 화합물을 통해서 현대 주요 질병의 치료

사회에 도움을 줄 수 있는 중요한 문제를 잘 찾는 것이 중요. 그리고 연구 자체를 즐길 수 있어야한다.

 . 약효: 심근보호 (cardioprotective effect)

 . ‘군’의 역할 천연물: Danshensu

  - 작용: 항산화 시스템인 Nrf2 관련 유전자 활성화; 세포 사멸을 억제하는 Bax, Bcl-2 및 Caspase-3 조절. Paeonol과 동일한 표적에 작용하나 효과가 더욱 강함.

  - 추가 작용: Tyrosine phosphorylation 억제

 . ‘신’의 역할 천연물: Paeonol

  - 작용: Danshensu와 동일한 표적(Nrf2Bax, Bcl-2 및 Caspase-3)에 작용. Danshensu와 사용 시 상승효과를 보임.

 Cacalia delphiniifolia 유래의 Cacalol과 Taxus brevifolia 유래의 taxol 조합

 . 효과가 있는 병명: 유방암

 . ‘군’의 역할 천연물: Taxol

  - 작용: 염색체 및 세포 분열에 중요한, 구조적인 역할을 하는 microtubule polymer를 안정화시켜서 암세포 분열을 억제.

 . ‘신’ 또는 ‘좌’의 역할 천연물: Cacalol

  - 작용: 지방산합성 유전자(fatty acid synthase gene; FAS)의 전사에 관여하는 Akt-SREBP-FAS 신호경로를 억제함으로써 FAS를 억제. 궁극적으로 세포의 사멸(apoptosis)를 유도. 세포 사멸을 유도하기 때문에 ‘신’으로 구분이 가능. 한편 Taxol의 사용은 궁극적으로 chemoresistance를 야기하며, 이를 ‘군’의 부작용으로 보았을 때, Cacalol은 chemoresistance의 극복을 도모하는 역할도 하기에 ‘좌’로도 분리 가능.

 Realgar 유래의 tetraarsenic tetrasulfide, Indigo naturalis 유래의 indirubin 및 Salvia miltiorrhiza 유래의 tanshinone IIA의 조합

 . 약효: 급성골수성백혈병 (acute promyelocytic leukemia) 치료

 . ‘군’의 역할 천연물: Tetraarsenic tetrasulfide

  - 작용: Ubiquitination의 활성화를 통해서 급성골수성백혈병의 주요 원인 단백질 중의 하나인 PML-RARα의 분해를 도모하고, 세포의 분열을 정상화시킴 (Transcription factor들인 C/EBPα, C/EBPβ1/2, C/EBPε, PU.1 및 RARβ2의 활성화와 oncogene인 C-Myc의 downregulation).

 . ‘사’의 역할 천연물: Indirubin

  - 작용: Tetraarsenic tetrasulfide의 세포 안으로의 유입에 필요한 Transmembrane Protein Aquaglyceroporin 9 (AQP9)을 활성화. 상기 Tetraarsenic tetrasulde의 일부 기능 수행.

  - 작용: Cytochrome의 활성화를 통한 약물대사의 촉진

 . ‘사’의 역할 천연물: Tanshinone IIA

  - 작용: Tetraarsenic tetrasulfide의 세포 안으로의 유입에 필요한 Transmembrane Protein Aquaglyceroporin 9 (AQP9)을 활성화. 상기 Tetraarsenic tetrasulde의 일부 기능 수행.