CEACAM1 은 흑색종 환자들의 빈약한 예후적인 마커로 보고되었고 다양한 기능을 갖고 있는 세포와 세포간의 상호작용에 관여하는 단백질로 광범위하게 발현되어 있다.
본 논문에서 독일 듀시벅-에센 대학 (University Duisburg-Essen)의 이리스 헬프리히 (Iris Helfrich) 교수 연구팀은 CEACAM1 의 4 가지 스프라이스 아소폼의 기능과 임상적 효과를 조사하여 보고했다. 특별히 연구팀은 시험관과 생체 내의 작용에서 CEACAM1 의 아이소폼에 따라 특정한 방식으로 음성이나 양성적으로 흑색종 진행과 면역 감시에 영향을 주는 증거들을 제시하고 있다. 아이소폼 CEACAM1-4S와 CEACAM1-4L과는 달리 아이소폼 CEACAM1-3S와 CEACAM1-3L은 임상 단계와 연관성이 있는 것으로 보이는 질병 진행 과정에서 유도된다. 예상외로 CEACAM1-3S를 발현하는 발전된 흑색종 환자들에서 전체적인 생존이 연장되었다. CEACAM1-3S는 향상된 면역 자극성과 연관되어 있고 세포 표면에서 NKG2D 수용체 리간드의 상승발현을 매개하여 NK 세포에 의한 세포 용해에 민감하게 한다. 반대로 CEACAM1-4L은 NKG2D 리간드인 MICA와 ULBP2 의 분산을 증가시켜 세포 표면에서의 발현을 감소시킴으로써 악성적인 종양의 특성을 촉진시킨다. 전체적으로 이러한 결과들은 흑색종의 병리학적 현상에서 CEACAM1 의 스프라이스 (splice) 아이소폼에 특정한 면역 조절과 세포 생물학적인 기능들을 정의하고 있다.
흑색종은 가장 공격적인 형태의 암들 중 하나이고 발생빈도는 서양에서 다른 악성 종양들에 비해 가장 빠르게 발생되고 있다. 종양 진행은 매우 초기에 발생하여 발전된 흑색종 환자들에서 6개월에서 12개월의 평균 생존율을 보여주고 있다. 흑색종 진행은 세포 부착 분자들의 기능장애를 포함하는 다양한 세포 요소들에 의해 조절되는 여러 단계의 과정이다. 다기능성 CEACAM1 (carcinoembryonic antigen (CEA)-related cell adhesion molecule 1)의 발현은 이러한 과정에 관여되어 있는 증거들로 제시되고 있다.
CEACAM1은 이뮤노글로블린 슈퍼페밀리 내에 있는 CEA 계열에 속하고 인간 상피, 내피세포와 혈액 세포들에서 발현된다. CEACAM1의 하향조절은 대장암, 전립선암과 유방암에서 보고되었다. 멜라닌 세포(Melanocytes)는 CEACAM 이 음성이지만 CEACAM1 의 높은 발현 수준은 흑색종과 선암종에서 관찰되었다. CEACAM1은 흑색종을 제외한 몇 가지 종양에서 세포 증식을 억제하는 것으로 보고되었다. 종양 세포 표면에서 CEACAM1 단백질은 면역 세포의 CEACAM1 과 직접적으로 상호작용하여 이러한 세포들의 기능을 억제하거나 악성 종양에서 발현되는 NKG2D 수용체의 리간드인 MICA/B (MHC class I-related molecule A and B)와 ULBP(UL-16- binding protein1) 를 하향 조절함으로 암 세포 면역 자극성을 간접적으로 조절한다.
인간 CEACAM1의 12가지 서로 다른 스프라이스 변형체들이 보고되었지만 단지 4개만 mRNA 수준에서 발현된다. 각각 4개의 CEACAM1-4와 3개의 CEACAM1-3 구성된 변형체들은 세포외부 도메인이 높게 당화(glycosylated) 되어 있다. 2 개의 아이소폼들은 세포막 단백질이고 길(L, 73 aa)거나 짧은 (S, 10 aa) 세포 질 내 도메인을 갖고 있다. CEACAM1은 종양 억제와 침투의 유도 인자로서 기능을 하는 지가 논쟁의 거리이다. 이러한 논쟁에서 대부분의 연구들은 전체적인 CEACAM1이나 CEACAM1-4L/S 에 초점을 두고 있다. 또 다른 연구는 원발성 흑색종에서 발현되는 CEACAM1이 암의 전이 발달을 예측할 수 있는 바이오마커로 사용될 가능성이 있음을 보여주었다. 또한 흑색종 환자의 혈청에서 수용성 CEACAM1의 수준은 전체적인 생존과 반비례 관계에 있다. 이러한 결과는 melan-A, S100β와 HMB45 같이 현재 사용 중인 바이오마커들에 비해 CEACAM1 이 특이성과 민감성에서 더 우수하고 잠재성 있는 치료 목표물로서 역할을 할 수 있음을 암시한다. 그럼에도 불구하고 4 개의 CEACAM1 스프라이스 변형체들의 영향에 대해서는 논의되지 않고 있었다.
또한 4 개의 CEACAM1 변형체들이 흑색종의 진행을 조절하는 정확한 기작과 임상적 영향은 알려져 있지 않다. 진행 단계의 인간 흑색종 환자들의 샘플들과 전이된 환자들로부터 확립된 세포 주들에서 각각의 CEACAM1 스프라이스 변형체들의 생물학적인 기능과 임상적 연관성이 분석되었다. 연구팀은 CEACAM1-3S, CEACAM1-3L, CEACAM1-4S와 CEACAM1-4L은 세포 기능과 흑색종 진행에 서로 다른 영향을 주는 결과를 처음으로 보여주었다. 또한 연구팀은 CEACAM1-3S 의 발현이 임상적 단계와 상당한 관계를 갖고 연장된 환자들의 전체적인 생존과도 놀랍게 연관성을 같고 있음을 보여주었다. 마지막으로 연구팀은 CEACAM1-3S가 MICA와 ULBP2의 세포 표면 발현을 증가시켜 NK 세포가 매개하는 세포 용해에 대해 흑색종 세포를 민감하게 하는 반면 CEACAM1-4L 은 이 두 NKG2D 리간드들의 분산을 증가시켜 반대의 작용을 보여주는 증거들을 제시하고 있다.
