가톨릭대학교 기능성세포치료센터의 소장인 오일환 교수(교신저자)가 주도하고, 김진아 박사(제1저자)가 수행하고 예방의학교실 임현우 교수, 서울성모병원 혈액내과 조혈모세포이식센터 소장인 이종욱 교수가 참여한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행되었고, 암 연구의 권위 학술지인 캔서 리서치지(Cancer Research) 3월 19일 인터넷 판에 게재되었다. 

     

급성백혈병은 수많은 의학의 발전에도 불구하고 아직도 고령층 등에서 높은 사망률을 보이는 난치질환이다. 특히, 초기 치료 후 재발하는 경우에는 더욱 사망률이 높게 되므로 급성백혈병이 재발할 확률이 높은 고위험군 환자들을 사전에 발견하기 위한 진단법 등의 연구가 세계적으로 활발하게 이루어지고 있다. 

 

무엇보다 백혈병이 진행되는 과정에서 백혈병 세포가 정상 줄기세포를 지지하는 미세환경을 어떻게 변환 시키는지가 세계적인 관심의 초점이었다.

구팀이 급성백혈병 환자들의 골수를 대상으로 연구한 결과, 백혈병세포^*들은 정상 줄기세포를 지탱하는 역할을 하고 있는 줄기세포 지지세포^**들의 유전자발현 프로그램과 지지기능을 변환시켜, 골수내의 줄기세포 미세환경^***을 색다르게 재구성 한다는 것을 발견하였다.  또한 이렇게 백혈병세포들에 의해 재편된 줄기세포 미세환경은 정상줄기세포에 대해서는 억제효과를 내는 대신 백혈병세포는 증식하도록 차별적으로 허용을 해서, 결국 인체 내에서 정상줄기세포는 소실되고 백혈병세포만 자라게 함으로써 백혈병증세를 진행시키는 역할을 한다는 것을 밝혔다. 

    

특히, 이 과정에서 각각의 급성 백혈병 환자마다 줄기세포 지지세포들이 재편되는 정도가 다르며, 이러한 차이를 통해 급성백혈병 환자가 치료 후 장기간 완치상태를 유지할 지 또는 재발위험이 높을 지를 예측할 수 있다고 밝혔다. 

연구팀은 줄기세포 지지세포의 초기 변화양상을 급성백혈병 환자의 경과를 예측하고, 보다 효율적인 치료를 가능하게 할 수 있는 바이오 마커^*로 개발할 것이라고 밝혔다. 

 

급성 백혈병의 재발은 환자의 치료 성적과 생존율에 치명적인 영향을 미칠 수 있으므로, 본 기술을 이용하여 재발위험이 있는 고위험군의 환자들을 미리 발굴하여 대책을 세우는 치료를 통해 사망률을 줄이고 치료효과를 높이는 기술개발이 가능할 것으로 판단된다.

 

향후 이번 연구결과를 활용하여 보다 많은 규모의 백혈병 환자에 대한 임상시험을 강화하고, 통계적 검증을 통해 새로운 진단기술 및 바이오 마커로 개발할 예정이다. 

    

오일환 교수는 “정상 줄기세포 조절에 관여하는 골수의 미세 환경이 급성 백혈병의 진행에 영향을 미치며 임상예후를 예측하는 마커가 될 수 있다는 것을 밝힌 세계 최초의 연구라는 점에서 의의가 크다”며, “고위험군 환자에 대해 사전에 재발방지를 위한 보다 효과적인 의학적 접근이 가능할 것”이라고 밝혔다.

  급성 백혈병은 수많은 의학의 발전에도 불구하고 아직도 고령층 등에서 높은 사망률을 보이는 난치질환이다. 특히, 초기 치료 후 재발하는 경우에는 더욱 사망률이 높게 된다.

  급성 백혈병의 재발에 관여하는 백혈병 줄기세포에 대해 정상줄기세포가 존재하는 미세환경을 어떻게 변환하는지가 세계적인 과학적 관심의 초점이었다.

  급성 백혈병 환자들의 골수에서 줄기세포를 지지하는 중간엽 기질세포 (MSC) 들의 변화를 분석한 결과, 정상인에 비해 다양한 차이가 존재함을 발견하였다.

  

연구팀은 백혈병 세포가 이러한 줄기세포 지지세포들의 유전자 발현을 바꾸고, 세포의 상태를 변형시켜 백혈병에 유리한 조건으로 재편성함을 확인하였다. 이 과정에서 재편된 골수의 미세환경은 정상줄기세포는 소실 되도록 억제하고, 백혈병세포는 증식을 잘 하도록 허용하는 차별적 역할을 해서, 마침내 환자의 골수에서 정상혈액 세포를 없애고 백혈병 세포로 꽉 차게 만드는 역할을 함을 발견하였다.

  

연구진은 백혈병 치료를 받은 환자를 장기간 추적 조사한 결과 이러한 줄기세포 지지세포의 변화가 급성백혈병 환자의 골수에서 환자마다 다양하게 나타남을 확인하였다. 특히 백혈병에 처음 걸려서 내원한 환자의 골수검사에 나타난 줄기세포 지지세포들의 변화를 보면, 그 환자가 치료가 끝난 후 5~8년 경과에서 완치상태가 유지될지, 혹은 중간에 재발하게 될지를 예측할 수 있음을 발견하였다. (아래 그림 1, 2 참고)

  이러한 소견을 통해 백혈병 초기에 줄기세포 지지세포의 변화를 통해 재발위험이 높은 고위험군 환자를 미리 파악할 수 있으며, 대책을 세우는 치료를 통해 보다 효과적인 백혈병 치료를 할 수 있을 것이라고 밝혔다. 

  현재는 시험적 연구이지만 향후 실용화를 위해 보다 큰 규모의 환자군을 대상으로 연구를 확대하여, 예후 측정 및 치료의 가이드라인을 세우기 위한 바이오 마커로 개발할 예정이다. (아래 그림 3 참고)

정상줄기세포를 조절하는 지지세포들이 백혈병의 진행과 재발에 관련된 주요인자라는 것을 급성백혈병 환자에서 처음 밝혀, 줄기세포 연구가 세포재생뿐 아니라 암치료 연구에 중요함을 보임. 특히, 줄기세포의 미세환경이 실제로 백혈병의 경과와 예후에 영향을 미칠 수 있다는 것을 5∼8년 동안의 임상경과 추적을 통해 얻어진 세계 최초의 연구결과이다.

최근 외국에서 보고된 것은 주로 생쥐동물모델이 주를 이루었고, 또한 임상적 경과에 대해서는 본 연구가 처음으로 밝히고 있다.

백혈병 환자가 처음 진단될 때 채취하는 간단한 골수 검사로  향후 치료예후를 예측하여 재발위험이 높은 고위험군 환자를 파악하기 위한 바이오 마커로 활용될 수 있을 것이다. 이를 통해 환자의 선제적 치료계획을 수립할 수 있어 보다 효과적인 백혈병 치료가 가능하게 될 것이다.  

약 3∼5년 (임상대조군 연구)

보다 큰 규모의 환자군을 대상으로 무작위 검증시험을 통해 세부적 수치 기준을 마련해야 한다.

정상 줄기세포를 조절하는데 중요한 역할을 하는 골수의 미세구조가 백혈병줄기세포에 대해서는 어떻게 다르게 반응할지 알아보기 위해 연구를 시작하였다.

인간의 건강을 실제로 증진시킬 수 있는 의학적 연구성과를 희망한다.

  . 암 연구의 권위 학술지임. IF=9.284(분야내 상위 5% 저널, 2013년 기준)

  . 우리 몸의 다양한 신체조직을 재생하고, 손상된 부위를 재생시키는 역할을 하는 미분화된 세포

  . 암을 일으키는 근본적인 원인이 되는 세포로서, 줄기세포의 특성을 가진 암세포이며, 암치료 후 재발의 원인으로 지목되고 있음

  . 정상 줄기세포가 체내에서 함께 있는 세포로서, 줄기세포의 생존과 증식을 조절하는 역할을 하는 주변세포들임.  골수에서는 중간엽 기질세포 (mesenchymal stromal cell; MSC) 들이 주요 성분임

  . 골수에 존재하는 중간엽 기질세포 (MSC)들 중 일부는 미분화 상태로 있으며, 일부는 좀 더 분화가 진행되거나 골모세포의 상태가 됨

  . 골 정상 혈액의 백혈구가 비정상적으로 증식해서 생기는 암의 일종이며, 백혈병줄기세포가 원인이 되고 있는 것으로 알려져 있음 

 

  처음 내원한 급성 백혈병 환자들의 골수에서 줄기세포 지지세포에 해당하는 미분화 세포들을 비교한 결과, 6개월 이내 조기 재발한 환자들의 경우는 미분화된 상태의 중간엽 세포들이 높게 유지되고 있었고, 1년 이후 재발하는 환자들의 골수에서는 분화된 중간엽 세포나 조골세포가 완치되는 환자군들에 비해 높게 나타났다. 위쪽 판넬은 다양한 중간엽 세포들의 조성 변화를, 아래쪽 판넬은 예측성능 (prediction performance)를 보기 위한 ROC (receiver operating curve) 분석 결과임. * 빨간색으로 표시된 AUC (area under curve)값이 0.8 이상이면 통계적으로 예측률이 높은 것으로 보고 있다.

* 왼쪽: 백혈병 세포가 골수의 미세환경을 재편함  백혈병 세포에 의해 골수의 지지세포들이 유전적, 기능적 변화를 거치게 되어 백혈병에 맞는 새로운 미세환경으로 재편됨.  이 상황에서는 정상 조혈모세포는 소실이 일어나고 백혈병세포는 증식하게 된다.

* 오른쪽: 초기 골수검사의 결과에 따라 위험도 예측.  진단할 때 분석하는 골수에서 미분화 상태의 중간엽세포가 감소해 있는 경우는 치료 후 5-8년간 완전치료 상태가 유지된다. 골수에 미분화 중간엽 세포가 증가된 경우는 조기에 재발할 위험이 있으며, 분화된 중간엽세포나 조골세포가 증가된 경우는 만기 (1년 이후) 재발할 가능성이 높은 것을 알 수 있다.

  이러한 초기의 검사를 통해 고위험군의 환자를 사전에 선별하여 대책을 세울 수 있다.

  급성 골수성 백혈병환자가 처음 내원했을 때 거치게 되는 골수검사에서 골수내 중간엽세포 (기질세포)의 양상을 분석하고, 이후 환자의 경과를 5년 정도 추적하여 그 상관관계를 비교한다. 통계적 검증과 더불어 유효수치 (cut-off value)를 설정하여, 진단 및 예후 측정장치로 정착화한다.