표준 항암제와 면역요법제인 니볼루맵(nivolumab)을 일대일 비교한 임상 시험에서 니볼루맵 투여 편평 비소세포성 폐암 환자들이 표준 항암제 투여 환자들보다 평균 3.2개월이나 오래 생존하는 것으로 확인되었다. 

편평 비소세포성 폐암은 전체 폐암에서 25~30%를 차지하는 것으로 집계되고 있다. 이번 연구 결과는 5월 31일자 New England Journal of Medicine에 논문으로 발표되는 동시에 American Society for Clinical Oncology 연례 회의에서도 발표되었다. 

이번 연구에서 1년 후 생존율도 니볼루램 투여 그룹이 기존 표준 요법 투여 그룹의 2배에 가까운 수치를 기록한 것으로 나타났다(42% 대 24%). 

연구를 주도한 존스 홉킨스 킴멜 암센터의 흉부 종양학 프로그램 책임자인 Julie Brahmer 박사는 “이번 결과는 면역요법제를 폐항 치료의 새로운 선택권으로 굳혀주고 있다. 지난 20년간 의료 현장에 있었던 나는 이번 결과를 중요한 성과로 생각한다”고 밝혔다. 

그는 이번 연구 결과가 지난 3월의 표준 요법이 투여되었지만 폐암이 진행된 환자들에 대한 니볼루맵의 승인에 큰 도움이 되었다고 언급했다. 

더하여 그녀는 새로운 면역요법제 약물의 이용에 따른 평균 총 생존기간(median overall survival)의 연장이 비교적 크지 않다는 이유로 종합적으로 약물이 효과가 높지 않은 것으로 보는 것은 잘못된 오해에 기인한다고 지적했다. 

그녀는 “면역요법제에 반응하는 환자들은 장기적으로 반응이 지속되는 경향이 나타났다. 그러나 이러한 장기적인 반응은 평균 총 생존 기간의 계산에서는 배제되고 있다”고 밝혔다. 

그녀는 1~2년간의 생존 데이터가 평균 총 생존보다 면역요법제의 효과에 대한 더 많은 데이터를 제공하게 될 것이라고 제안했다. 지난 2013년에도 Brahmer 교수가 니볼루맵의 최초, 다기관 임상 시험을 처음으로 발표했었다. 해당 연구가 전세계의 여러 곳에서 동시에 진행된 이번 임상 3상 시험에서 그녀가 책임자가 되는데 큰 역할을 했다. 

니볼루맵은 체크포인트(checkpoint) 저해제로 불리는 계열의 약물이다. 이들 약물은 암세포가 신호전달 시스템을 교란시켜서 면역세포들이 자신을 찾고 파괴하지 못하게 하는 것을 차단한다. Brahmer 박사는 면역 세포들의 수용체 사이에는 PD-1이라는 연결고리 역할의 단백질이 있다고 지적했다. 그러나 암세포에서는 PD-1과 유사한 PD-L1이 있어서 면역세포 사이의 연결고리를 경쟁적으로 차단함으로써 면역세포가 암을 찾아서 파괴하지 못하게 만든다고 한다. 

이번 새로운 임상시험에는 이전에 표준 항암제가 투여되었음에도 암이 진행된 진행성, 편평 비소세포성 폐암 환자들을 대상으로 임상 3상으로 진행되었다. 연구팀은 환자들을 무작위로 분류하여 135명에게 니볼루맵을, 139명에게는 도세탁셀(docetaxel)을 투여했다. 니볼루맵은 3 mg/kg으로 주 2회, 도세탁셀은 75 mg/m2으로 주 3회 각각 정맥 투여되었다. 이번 임상 시험의 평균 총 생존기간은 니볼루맵 그룹은 9.2개월인 반면에 도세탁셀 그룹은 6개월이었다. 1년을 기준으로 비교하면 니볼루맵 그룹은 57명(42%)이 생존한 반면에 도세탁셀 그룹에서는 33명(24%)이 생존한 것으로 나타났다. 니볼루맵 그룹에서는 약 27명(20%)이 약물에 반응한 반면에 도세탁셀 그룹에서는 12명(8.8%)이 약물에 반응한 것으로 분석되었다. 평균 무진행 생존 기간은 니볼루맵 그룹이 3.5개월인 반면에 도세탁셀 그룹은 2.8개월이었다. 연구팀은 니볼루맵 투여 그룹은 도세탁셀 투여 그룹과 비교하여 폐암으로 사망할 상대 위험이 41%나 감소했다고 보고했다. 

더하여 연구팀은 니볼루맵 그룹의 환자들이 도세탁셀 그룹 환자들보다 위중한 부작용이 현저히 적게 발생했다고 밝혔다(6.9% 대 55%). 니볼루맵 투여 환자들에게는 피로, 식욕 감퇴, 결장, 신장, 폐의 염증 등이 발생한 반면에 도세탁셀 투여 환자들에게서는 탈모, 피로, 구역질, 설사, 백혈구 숫자 감소 등이 발생했다. 

Brahmer 박사는 “면역 요법제도 위중한 부작용은 유발시킬 수 있지만 이들을 관리할 수 있다는 점이 중요하다. 더하여 면역요법제는 기존 세포독성 항암제보다 부작용이 훨씬 덜하다. 종합적으로 폐암 환자들의 20~25% 정도가 체크포이드 차단 저해제들에 반응하는 것으로 나타났다”고 밝혔다. 

그러나 면역요법제는 가격이 높아서 환자 1인 당 1년에 10만 달러 이상의 비용이 소요된다고 한다. 때문에 Brahmer 박사는 실제로 이들 약물로 효과를 볼 수 있는 환자들을 찾는 노력이 중요하다고 강조했다. 이러한 노력의 일환으로 효과를 볼 수 있는 환자를 찾아주는 생체 표지자의 발굴이나 다른 치료제와의 병용 등이 있을 수 있다고 한다. 

In a head-to-head clinical trial comparing standard chemotherapy with the immunotherapy drug nivolumab, researchers found that people with squamous-non-small cell lung cancer who received nivolumab lived, on average, 3.2 months longer than those receiving chemotherapy. Squamous non-small cell lung cancer accounts for 25 to 30 percent of all lung malignancies. 

Results of the trial, reported in the May 31 issue of the New England Journal of Medicine and presented at the American Society for Clinical Oncology 2015 annual meeting, also showed that after a year, the nivolumab group had nearly double the survival rate (42 percent) of the chemotherapy patients (24 percent). 

"This solidifies immunotherapy as a treatment option in lung cancer," says Julie Brahmer, M.D., director of the Thoracic Oncology Program at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. "In the 20 years that I've been in practice, I consider this a major milestone," she adds, noting that the trial results helped achieve U.S. Food and Drug Administration approval in March to treat such patients whose lung cancer progressed, despite standard chemotherapy. 

Brahmer emphasizes that the relatively small increase in median survival time with the use of the new immunotherapy drugs may be somewhat misleading in terms of overall impact of the medicines. "Patients who respond to immunotherapy tend to continue their responses for long durations, and these lengthier responses are cut off in calculations of median overall survival," she says. She suggests that one- and two-year survival data may provide more information about the effectiveness of these drugs than overall median survival rates. 

Promising results of an earlier, initial, multicenter clinical trial of nivolumab, first reported in 2013 and directed by Brahmer, led to the current phase III trial of 260 patients treated at hospitals across the world. 

Nivolumab is one of a group of so-called "checkpoint inhibitors" that work by disrupting a signaling system used by cancers to avoid detection and destruction by immune cells. The system, says Brahmer, provides a kind of "handshake" or connection between receptors on immune cells, called PD-1, and their sister-proteins on tumor cells, called PD-L1. Checkpoint inhibitors block that handshake, which alerts immune cells to cancer cells and target them for destruction. 

For the new trial, hospitals enrolled patients with advanced, squamous non-small cell lung cancer whose disease had progressed despite initial chemotherapy. Researchers randomly selected 135 patients to receive nivolumab, sold under the name Opdivo, and 137 others to receive the chemotherapy drug docetaxel. Both drugs are delivered intravenously. 

Median overall survival of patients receiving nivolumab was 9.2 months, compared with six months for patients who received docetaxel. At one year, 57 patients (42 percent) taking nivolumab were alive, compared with 33 patients (24 percent) taking docetaxel. Approximately 27 patients (20 percent) receiving nivolumab responded to the drug, compared with 12 (8.8 percent) who took docetaxel. The median disease-progression free survival was 3.5 months for those who took nivolumab and 2.8 months for docetaxel. 

The researchers also reported that nivolumab reduced the relative risk of dying from lung cancer by 41 percent in those who took the immunotherapy drug, compared with those who took docetaxel. 

Furthermore, they said the most severe side effects occurred more often in patients taking docetaxel (55 percent) than those taking nivolumab (6.9 percent). Patients on nivolumab experienced fatigue, decreased appetite, weakness, as well as colon, kidney or lung inflammation. Those taking docetaxel experienced hair loss, fatigue, nausea, diarrhea and low white blood cell counts, which decreases patients' ability to fight infections. "Immunotherapy can produce severe side effects, and it's important to be vigilant in efforts to manage them. However, it is less toxic than chemotherapy," says Brahmer. 

She adds, "Generally, about 20 to 25 percent of patients with lung cancer are responding to checkpoint blockade inhibitors." 

Because immunotherapy drugs tend to be expensive, costing more than $100,000 per year, per patient, Brahmer says there is even more urgency now to find out which patients are more likely to benefit. This includes determining whether the drugs should be used earlier on in cancer treatment, finding biomarkers to predict response, and combining immunotherapy with other treatments.