환자들에게 ‘좋은’ 장내 세균을 주는 것이 결장암을 막거나 그 진행을 늦추는 것을 도울 수 있을 것이다. 

요약: 과학자들이 AIM2(Absent in Melanoma 2)라고 불리는 한 면역계 단백질이 대장암의 공격성을 결정하는데 중요한 역할을 한다는 것을 발견했다. 그들은 AIM2 결핍이 내장 세포들의 통제를 벗어난 증식을 일으킨다는 것을 알아냈다. 놀랍게도, 그들은 또한 AIM2가 미생물군(microbiota)—장내 세균의 군집—에 영향을 주어서, 대장암에 대항해서 보호할 수 있는 ‘좋은’ 세균의 증식을 촉진하는 것으로 보인다는 것을 발견했다.

세인트 쥬드 어린이 연구 병원(St. Jude Children`s Research Hospital)에 있는 과학자들이 AIM2(Absent in Melanoma 2)라고 불리는 한 면역계 단백질이 대장암의 공격성을 결정하는데 역할을 한다는 것을 발견했다. 그들은 AIM2 결핍이 내장 세포들의 통제를 벗어난 증식을 일으킨다는 것을 발견했다. 놀랍게도, 그들은 또한 AIM2가—장내 세균의 군집인—미생물군에도 영향을 주어서, 대장암에 대항하여 보호할 수 있는 ‘좋은’ 세균의 증식을 촉진하는 것으로 보인다는 것도 알아냈다. 

이 병원의 면역학과의 일원인 Thirumala-Devi Kanneganti가 이끈 연구팀은 저널 Cell의 최근호에 자신들의 발견을 발표했다. 그녀는 이 발견이 예방과 예후, 치료를 위해서 중요한 응용을 가질 수 있을 것이라고 말했다.  "대장암 환자들에서 감소된 AIM2 활성이 낮은 생존율과 연관되어 있기 때문에, 대장내시경으로부터 취한 용종들에서 AIM2 발현 수준을 감지하고 이것을 그 예후의 생물표지로서 이용하는 것이 쓸모가 있을지도 모른다"고 Kanneganti는 말했다. 

Kanneganti와 그녀의 팀은 반응하는 사람들을 치료해서 AIM2 활성을 늘리고 그들에게 건강한 세균을 줌으로써 그 위험성을 줄이거나 그 질병을 예방하는 것이 가능할지도 모른다고 믿고 있다. 이미 대장암을 가진 사람들에서, 인터페론(interferons)과 같이 AIM2의 발현을 촉진하는 요법들이 종양 진행을 줄일지도 모른다. 또한 건강한 미생물군, 즉 ‘좋은’ 세균 군집을 이 질병의 초기 단계에 있는 환자들에게 주는 것이 생존을 늘릴지도 모른다"고 Kanneganti는 말했다. 

암 연구자들은 AIM2에서의 돌연변이가 결장암을 가진 환자들에서 흔히 발견된다는 것을 알고 있었다. 그리고 다른 연구자들의 연구는 소장 종양의 절반 이상이 AIM2 돌연변이를 가지는 것을 발견했다. 그러나, 세포에서 AIM2의 확립된 기능은 암의 기계에 있지 않다고 이 논문의 제일저자들 중 한 명인 Kanneganti의 실험실의 박사후 연구원인 Si Ming Man은 말했다. 그보다, AIM2는 면역계에서 작용해서 침입하는 세균과 바이러스를 감지하고 그것들과 싸우도록 면역계에 ‘경고하는’ 것을 돕는 것으로 알려져 있었다."우리가 장이 높은 수준의 AIM2를 발현시키는 것을 발견했을 때, 우리는 이 유전자가 장 건강을 조절하는데 역할을 할지도 모른다고 가설을 세웠다"고 Man은 말했다. "이것이 우리가 AIM2와 결장암에 관심을 가지게 된 이유"라고 Man은 밝혔다.

쥐를 가지고 한 그들의 실험에서, 이 과학자들은 결장암의 발달을 모방하는 과정을 개시하는 화학물질들을 이용했다. 그들은 그 쥐들이 크게 줄어든 AIM2 기능을 보여주어서, 그 암을 가진 인간들에서의 발견을 확인시켜주는 것을 발견했다. 그들은 또한 감소된 AIM2 기능을 가지도록 유전적으로 변형된 쥐들을 그 화학물질들로 처리했을 때, 보통 쥐들보다 상당히 더 많은 종양을 보이는 것을 발견했다. 

이 과학자들은 또한 AIM2가 내장 줄기 세포 군집의 비정상적인 확장을 억제하는데, 그것의 면역 역할과는 독립적인 역할을 한다는 것을 보였다. 역으로, AIM2의 기능장애는 비정상적인 줄기 세포 증식을 촉발시킨다. 줄기 세포들은 내장 세포들과 같은 성숙한 세포들로 분화하는 성숙하지 않은 세포들이다. 이들 세포들은 계속해서 증식해서 장에서 오래되고 죽어가는 세포들을 대체한다.

"많은 이전의 연구들은 AIM2가 병원균 감지기로서 작용해서 면역계에 기여한다고 나타냈었다"고 Man은 말했다. "그러나, 우리의 연구는 처음으로 내장 줄기 세포들의 증식을 제어하는데 있어서 AIM2의 역할을 확인했다. 우리는 결장암을 조절하는데 있어서 AIM2의 새로운 역할을 발견했고 그것이 대장에서 줄기 세포들의 과도한 증식을 억제함으로써 그렇게 하기 때문에 이 연구는 정말로 흥미롭다"고 Man은 덧붙였다. 이 연구자들은 또한 AIM2에 의해서 조절되는 특정한 세포 기전을 정확히 보여주었다. 

AIM2와 비슷한 미생물 감지기들이 건강한 장내 미생물군에 기여한다고 나타낸 Kanneganti의 연구실과 다른 이들의 연구들을 기반으로 해서, 그들은 AIM2의 보호성 역할이 장내 세균과 관련되는지를 알아보기로 결정했다. 실제로, 정상과 AIM2-결핍 쥐들에서 장내 세균의 비교는 그 두 가지 종류의 쥐들에서 다른 ‘미생물 풍경’을 보여주었다. 장내 세균이 대장암의 진행에 영향을 주는지를 시험하기 위해서, 연구자들은 정상 쥐들과 AIM2-결핍 쥐들을 함께 두어서, 장내 세균의 교환이 일어날 수 있게 했다. 과학자들은 AIM2-결핍 쥐들에서 대장 종양의 놀라운 감소와 정상 쥐들에서 종양의 증가를 발견했다."이것은 야생형 쥐들로부터 나온 ‘좋은’ 미생물군의 일부가 AIM2가 없는 쥐들로부터 나온 ‘나쁜’ 미생물군을 대체해서 결장암에 대항하는 보호를 늘려준다는 것을 암시할지도 모른다"라고 Man은 말했다. "우리는 단순히 ‘좋은’ 미생물군을 줌으로써, 인간에게서 특히 AIM2 유전자에 돌연변이를 가진 이들에게서 결장암의 진행을 잠재적으로 예방하거나 늦출 수 있기 때문에, 이 발견이 중요한 임상적 의미를 가진다고 믿고 있다"고 Man은 설명했다. 

"우리는 건강한 장내 미생물군의 유지와 줄기 세포 증식을 조절하는데 있어서 AIM2의 역할의 표면만을 핥았을 뿐"이라고 Kanneganti는 말했다. "AIM2가 정확히 어떻게 이들 두 가지 기능을 하는지는 추구하기에 흥미로운 연구 영역"이라고 Kanneganti는 덧붙였다.

Scientists at St. Jude Children's Research Hospital have discovered how an immune system protein, called AIM2 (Absent in Melanoma 2), plays a role in determining the aggressiveness of colon cancer. They found that AIM2 deficiency causes uncontrolled proliferation of intestinal cells. Surprisingly, they also discovered that AIM2 influences the microbiota -- the population of gut bacteria -- apparently fostering the proliferation of 'good' bacteria that can protect against colon cancer.

The team, led by Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., a member of the St. Jude Department of Immunology, published their findings in a recent issue of the journal Cell. She said that the findings could have important applications for prevention, prognosis and treatment.

'Since reduced AIM2 activity in colorectal cancer patients is associated with poor survival, it might be useful to detect the level of AIM2 expression in polyps taken from colonoscopy and use this as one of the biomarkers for prognosis,' Kanneganti said.

Kanneganti and her team believe that it might be possible to prevent the disease or reduce its risk by treating susceptible people to increase AIM2 activity and give them healthy donor bacteria. 'In people who already have colorectal cancer, therapies that boost the expression of AIM2, such as interferons, might reduce tumor progression. Also, transferring healthy microbiota or a group of 'good' bacteria to patients with colorectal cancer at the early stage of disease may prolong survival,' Kanneganti said.

Cancer researchers had known that mutations in AIM2 were frequently found in patients with colorectal cancers. And a study by other researchers had found that more than half of small bowel tumors had AIM2 mutations.

However, AIM2's established function in the cell was not in the machinery of cancer, said one of the paper's first authors Si Ming Man, Ph.D., a postdoctoral fellow in Kanneganti's laboratory. Rather, he said, AIM2 was known to work in the immune system to detect invading bacteria and viruses and help 'alert' the immune system to battle them.

'When we found that the intestine expressed high levels of AIM2, we hypothesized that this gene may also play a role in regulating gut health,' Man said. 'This was how we became interested in AIM2 and colorectal cancer.'

In their experiments with mice, the scientists used chemicals to trigger the process mimicking the development of colorectal cancer. They found that the mice showed drastically reduced AIM2 function, confirming the finding in humans with the cancer. They also found that mice genetically altered to have reduced AIM2 function, when treated with the chemicals, showed significantly more tumors than normal mice.

The scientists' studies also showed that AIM2 played a role independent of its immune role, in suppressing abnormal expansion of intestinal stem cell populations. Conversely, malfunction of AIM2 unleashes abnormal stem cell proliferation. Stem cells are immature cells that differentiate into adult cells such as intestinal cells. These cells continuously proliferate to replace old and dying cells in the intestine.

'Many previous studies have indicated that AIM2 contributes to the immune system by acting as a pathogen sensor,' Man said. 'However, our work is the first to identify AIM2's role in controlling proliferation of intestinal stem cells. This work is truly exciting to us because we have found a new role for AIM2 in regulating colorectal cancer, and it does so by inhibiting excessive proliferation of stem cells in the large intestine.' The researchers also pinpointed the specific cellular machinery regulated by AIM2.

They decided to explore whether AIM2's protective role might involve gut bacteria, based on studies from Kanneganti's lab and others indicating that microbial sensors similar to AIM2 contributed to healthy gut microbiota. Indeed, the comparison of gut bacteria in normal and AIM2-deficient mice showed a different 'microbial landscape' in the two types of mice.

To test whether gut bacteria might influence the progression of colon cancer, the researchers housed normal and AIM2-deficient mice together, to enable the exchange of gut bacteria. The scientists found a striking reduction in colon tumors in the AIM2-deficient mice and an increase in tumors in the normal mice.

'What this might suggest is that transfer of some of the 'good' microbiota from wild-type mice to replace the 'bad' microbiota from mice lacking AIM2 offers increased protection against colorectal cancer,' Man said. 'We believe that this finding has important clinical relevance because we can potentially prevent or decelerate the progression of colorectal cancer in humans, especially in those who have mutations in the AIM2 gene, by simply giving them 'good' microbiota.'

'We have only scratched the surface of the role of AIM2 in controlling stem cell proliferation and the maintenance of a healthy gut microbiota,' Kanneganti said. 'How exactly AIM2 does both of these functions is an exciting research area to pursue.'