나노 복합체로 면역치료 효능 높이고 암 재발문제 해결한 신기술 개발
국내 연구진이 면역력을 높이는 물질을 면역세포까지 안전하게 전달할 수 있는 나노 복합체를 개발하였다. 암에 대항하는 면역력을 높임으로써, 암 치료 효능을 획기적으로 증대시키고 암이 완치된 이후 재발 방지에도 큰 효과가 있는 것으로 확인되었다.
성균관대 임용택 교수(교신저자)와 김선영 박사과정(제1저자)이 주도하고 건국대 박영민 교수(공동교신저자)가 공동으로 연구한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단의 기초연구사업(중견연구자지원)의 지원으로 수행되었으며, 화학분야의 권위 있는 학술지인 앙게반테 케미(Angewandte Chemie)지 온라인(early view) 세션 5월 26일자에 게재되었다.
(논문명: Multivalent Polymer Nanocomplex Targeting Endosomal Receptor of Immune Cells for Enhanced Antitumor and Systemic Memory Response.)
암은 매년 국내 사망원인 1위를 기록하는 대표적인 난치성 질환이다. 치료를 위한 수술 및 화학약물, 방사선 요법은 인체 거부반응과 부작용을 동반하여 또 다른 문제를 야기한다.
현재 인체에 무해한 항암치료를 위해 환자의 면역세포 기능을 강화시키는 연구가 전 세계적으로 활발히 진행되고 있다.
기존의 연구로 면역증강 물질인 씨피쥐 오디앤*이 개발되었으나, 이것은 크기가 작고 세포내 효소에 의해 분해될 수 있어 세포 안까지 전달되는 데에 한계가 있었다.
* CpG ODN : 박테리아나 바이러스로부터 유래된 특정 염기 서열 (CpG)을 갖고 있는 올리고 핵산 (ODN)으로 면역세포 표면에 있는 톨유사수용체 9 (TLR9)와의 상호작용으로 면역 활성화를 증가시키는 면역증가물질
연구팀은 면역증강 물질이 암세포 주위의 면역세포까지 무사히 전달될 수 있도록, 면역증강 물질을 보호하는 나노 복합체를 개발했다.
음이온(-) 고분자(히알루론산)와 면역증강 물질(CpG ODN)을 나뭇가지 모양(다가구조*)으로 연결한 뒤, 양이온(+) 고분자(폴리엘라이신)를 함께 붙여 (+)와 (-)의 양극 간의 잡아당기는 힘을 통해 물질들이 서로 얽힌 단일 복합체를 형성해 세포내 전달 효율을 극대화 시켰으며, 이용된 물질들은 모두 인체 친화적이다.
* 다가구조 : 중심이 되는 하나의 뼈대를 기준으로 가지모양처럼 여러 줄기가 뻗어 있는 구조를 의미한다. 단일구조 보다 세포를 뚫고 안으로 들어가 분자에 부착되는 효율이 높은 특성이 있기 때문에, 연구진이 개발한 나노 복합체도 면역세포 안으로 쉽게 들어가서 세포 중심에 더 많은 자극을 주어 면역력을 증가시킨다.
동 나노복합체를 암이 유발된 쥐에 투여한 결과, 면역 증강제만 투여했을 때 보다 암 치료율이 8배 높아지고, 동 물질로 암이 완치된 실험동물에 암세포를 재주입하였을 때에도 암이 재발하지 않는 것을 확인하였다.
이번 연구를 주도한 임용택 교수는 “면역력을 강화하는 것은 인체 방패를 튼튼하게 하는 것으로 재발까지 방지하는 근본치료가 가능하기에 더욱 의미 있는 성과”이며, “향후 암을 비롯한 다양한 질병에 대항할 수 있는 체내 면역력 강화치료제 개발에 기여할 것으로 기대한다”고 밝혔다.
아울러, 이번 성과는 정부의 ‘제2기 암정복 10개년 계획(‘06~’15)‘에서 밝혔던 세계적 수준의 진단·치료 기술개발에 따른 주요 성과로, 암 치료를 위한 기술개발과 상용화에 더욱 탄력이 붙을 것으로 기대된다.
연 구 결 과 개 요
1. 연구배경
현재 암의 치료법으로는 수술이나 화학(약물) 및 방사선 치료법들을 이용해 왔으나 부작용과 거부반응의 한계점을 가지고 있다.
최근에는 이러한 한계점을 최소화하면서 치료효과를 극대화시키는 항암면역치료법이 각광받고 있다. 항암면역치료는 환자 자신의 면역세포의 면역력을 증가시켜 암세포를 치료하여 부작용 없이 항암치료의 효능을 높일 수 있다.
특히 항원제시세포 (antigen-presenting cell) 인 수지상세포를 기반으로 둔 암치료는, 암세포 조직내에서 활성화된 세포가 림프기관으로 이동하여 암을 공격할 수 있는 T 세포(CTL) 등에 정보를 전달하여 암의 사멸을 유도한다.
따라서 효과적인 항암면역세포 치료를 위해 항원제시세포를 활성화 시킬 수 있는 면역증가물질을 세포내로의 전달효율을 극대화 시키는게 중요하다
2. 연구내용
본 연구에서는 다가 구조를 가지는 나노복합체를 이용하여, 항원제시세포(antigen-presenting cell)인 수지상세포(dendritic cell)에 면역증가물질(CpG ODN)의 전달효율을 극대화 시켜 항암치료 효과를 증진 시켰다. 따라서 효과적인 항암면역세포 치료를 위해 항원제시세포를 활성화 시킬 수 있는 면역증가물질을 세포내로의 전달효율을 증가하였다.
나노복합체의 제조는 음이온성 생체친화 천연고분자(히알루론산)과 면역증가물질(CpG ODN)을 다가 구조로 연결하여 세포내에서의 지속적인 자극을 유도하였고, 양이온성 고분자(폴리엘라이신)을 이용하여 정전기적 상호작용에 의해 약 500nm 크기의 나노복합체를 형성해 세포내 전달 효율을 극대화 시켰다.
이렇게 나노크기로 제조된 다가 나노복합체를 세포실험을 통해서 T 세포 기반 항암 면역 유도에 중요한 사이토카인(cytokine) 물질인 TNF-, IL-6등의 발현 및 생산이 기존의 면역증가물질(CpG ODN)만을 투여한 것에 비해 약 70배 증가하는 것을 확인하였다. 게다가 면역세포가 활성화됨에 따라 발현되는 세포표면지표(surface marker) 또한 발현 양이 증가하는 것을 확인하였다.
동물실험에서의 근적외선 영상을 통해 다가 나노복합체를 통해 활성화 된 수지상세포가 림프기관으로 이동하는 현상을 추적하였다. 항암 치료 효능을 확인하기 위해서, 암이 유발된 실험동물(생쥐)에 다가성 나노복합체를 투여한 결과, 기존의 면역증가물질(CpG ODN)만을 투여한 것에 비해 암치료율 최대 8배 높을 뿐만 아니라 50% 이상의 완치율을 확인하였다
추가로 암이 완치된 실험동물에 암세포를 다시 유발하였을 경우에, 암이 재발되지 않은 것을 확인하여, 면역 세포를 통해 면역력을 증가시켜 암재발의 문제점을 극복하였다.
3. 기대효과
본 기술은 환자 자신의 면역세포를 통해 항암치료의 효능을 높이는 기술이기 때문에 부작용과 거부반응을 최소화 시킬 수 있다. 이런 나노복합체를 이용한 면역세포 치료기술은 암 치료를 위해 광범위하게 응용할 수 있을 것으로 생각된다.
연 구 결 과 문 답
이번 성과 뭐가 다른가
기존 암치료법의 한계를 극복한 새로운 항암면역치료제 개발
어디에 쓸 수 있나
면역세포의 면역력을 증가시켜 암을 치료하는 항암면역치료제
실용화까지 필요한 시간은
5년 이상
실용화를 위한 과제는
체계적인 전임상 실험
연구를 시작한 계기는
차세대 항암치료기술로 각방받고 있는 면역세포기반 항암치료기술의 낮은 치료효과를 극복하는 기술을 개발을 목표로...
꼭 이루고 싶은 목표는
현대의 항암치료기법으로 치료받지 못하는 환자들에게 새로운 희망이 될 수 있는 환자맞춤형 항암면역세포치료제 개발
신진연구자를 위한 한마디
자신이 연구하는 분야에 대한 자부심을 항상 잊지 말기를....
용 어 설 명
1. Angewandte Chemie 誌
응용화학 연구 분야에서 최고의 권위를 인정받고 있는 대표과학전문지. 전 과학 분야에서 상위 1.1% 이내에 랭크되는 학술지로, 융합(Multidisciplinary) 분야에서 7.43%(11위/148개) 이내에 든다. (피인용지수: 11.336)
2. 다가구조
중심이 되는 하나의 뼈대(backbone)를 기준으로 가지모양처럼 여러 줄기가 뻗어 있는 구조로써, 세포표면부착이나 바이러스감염 같은 생물학적 과정에서 다가구조는 단일구조보다 부착효율을 증가시킨다.
3. 수지상세포 (dendritic cell)
강력한 항원전달세포(antigen-presenting cell) 중의 하나이며, 수상돌기처럼 막의 돌기를 가진 면역세포이다. 인체에 바이러스, 세균 등 감염이나 종양과 같은 비정상적인 세포가 생겼을 때 이를 인식하고, T-세포에 정보를 제공하여 공격을 유도한다.
4. CpG ODN
박테리아나 바이러스로부터 유래된 특정 염기 서열 (CpG)을 갖고 있는 올리고 핵산 (ODN)으로 면역세포 표면에 있는 톨유사수용체 9 (TLR9)와의 상호작용으로 면역 활성화를 증가시키는 면역증강물질이다. 이 단편 DNA는 TLR9이 발현되어 있는 면역세포 (대식세포, 수지상세포) 들을 활성화시켜 면역반응 조절 인자인 사이토카인들의 분비를 촉진시키고, T 세포의 면역치료 능력을 증가시킨다.
5. 사이토카인 (cytokine)
면역세포에서 주로 생성 및 분비되어 신체의 방어체계를 제어하고 면역 반응을 조절하는데 관여하는 신호전달 인자이다. 일반적으로 인터루킨 인터페론, 세포증식 및 분화인자 등 면역에 관련되어 있는 저분자 단백질이 많이 알려져 있다.
6. 면역증가물질
질병을 치료, 혹은 예방하기 위하여 생체의 면역기능을 보강, 증강해주는 면역치료제의 한 종류이다. 특히, 면역세포 표면에 있는 톨유사수용체에 특이적으로 반응하여 면역활성을 증가시켜주는 물질이 많이 이용되고 있다. 면역증강제가 (TLR: Toll-like receptor)가 발현되어 있는 면역세포 (대식세포, 수지상세포) 들을 활성화시켜 사이토카인들의 분비를 촉진시키고, T 세포 또는 B 세포의 면역반응을 유도한다.
그 림 설 명
[그림설명] 다가 나노컨쥬게이트의 항암면역세포치료 개념도와 합성방법.
(a)다가 나노복합체를 항암면역세포치료의 메커니즘을 보여주는 사진. 다가 나노복합체에 의해 암세포 조직 내 수지상세포가 활성화되고 2차 면역기관인 림프관으로 이동하여 T 세포의 항암치료 기능을 증가시킨다. 이 T 세포가 암세포 조직으로 침투하여 암섹포를 공격, 암 치료 효과가 나타난다.
(b) 다가 나노복합체 합성방법을 보여주는 사진. 음이온성 생체친화 천연 고분자(히알루론산)과 면역증가물질(CpG ODN)을 다가 구조로 연결하고, 양이온성 고분자(폴리엘라이신)을 이용하여 정전기적 상호작용에 의해 복합체를 형성한다.
[그림설명] 다가 나노컨쥬게이트 항암면역치료제의 치료 효과.
(a) 다가 나노복합체에 의해서 수지상세포의 사이토카인 생성이 증가됨을 보여주는 사진.
(b)면역세포가 활성화됨에 따라 발현되는 세표표면지표의 발현양이 증가하는 사진.
(c,d)다가 나노복합체를 수지상세포에 전달 후 세포가 활성화되여, 실험 동물에 투여 했을 때 24, 48시간에 면역기관(림프절)로 이동되었음을 보여줄 수 있는 근적외선 형광 이미징 사진
(e) 다가 나노복합체를 암이 유발된 실험동물에 투여후 19일 이내에 암세포의 성장이 억제되고 완치되는 치료효과를 나타내는 사진,
(f) 완치된 실험동물에 다시 암세포를 투여하여 암에 재발이 일어나지 않음을 증명해주는 사진.
