KEYNOTE-010 임상 결과, 2015 ESMO in Asia 발표 및 란셋지 게재돼
MSD는 진행성 비소세포폐암 (NSCLC, Non-Small Cell Lung Cancer) 환자를 대상으로 PD-L1 발현율에 따라 항암화학요법과 키트루다Ⓡ (성분명:펨브롤리주맙)의 치료효능을 최초로 전향적으로 비교한KEYNOTE-010임상연구 결과를 유럽종양학회 인 아시아 (ESMO in Asia)에서 발표했다.
2/3상 KEYNOTE-010연구 결과, 항PD-1 면역항암제 키트루다Ⓡ는 PD-L1 발현율(TPS, Tumor Proportion Scores) 1% 이상인 환자에서 기존 항암화학요법 대비 유의하게 개선된 전체생존율 (OS, Overall Survival)을 보였다. 이번 연구 결과는 란셋(The Lancet)지에도 게재됐다.
MSD 연구총괄 로저 펄머터 (Roger Perlmutter) 박사는 “폐암은 가장 흔히 발생하면서도 여전히 가장 치료하기 힘든 암 중 하나로, 환자들에게 새로운 치료희망을 제공하기 위해 키트루다Ⓡ 연구 개발을 진행했다”며 “PD-L1 발현율이 1% 이상인 환자들을 대상으로 한 KEYNOTE-010 연구 결과, 키트루다Ⓡ는 이전에 치료 받은 적이 있는 편평세포 및 비편평세포 비소세포폐암 환자들에서 화학요법 대비 유의미한 전체 생존율 개선을 보였다”고 밝혔다.
이번 KEYNOTE-010 연구 결과를 기반으로, MSD는 2015년도 말까지 미국 식품의약국 (FDA, Food and Drug Administration)에 키트루다Ⓡ에 대한 적응증 추가 신청서 (sBLA)를 제출할 계획이며, 2016년 초 유럽 의약청 (EMA, European Medicines Agency)에도 적응증 추가 신청을 할 예정이다.
KEYNOTE-010 의 전체생존율(OS, Overall Survival) 관련 연구결과
KEYNOTE-010 연구는PD-L1 TPS가 1% 이상인 진행성 비소세포폐암환자 1,034명을 대상으로 화학요법인 도세탁셀과 면역요법인 키트루다®의 치료효능을 비교하기 위해 매 3주마다 2mg/kg 투여군(n=345), 10 mg/kg 투여군(n=346), 도세탁셀 투여군(n=343)으로 나누어 연구를 진행했다. 그 결과, 투여용량에 관계없이 키트루다®군에서 도세탁셀군 대비 전체생존율(OS)이 유의하게 개선되었다.
특히, 키트루다®는 도세탁셀 대비 전체생존기간(OS)을2 mg/kg 용량투여 시29% 개선(HR 0.71, P=0.0008 95% CI, 0.58-0.88) 10 mg/kg용량 투여 시 39% 개선 (HR 0.61, P<0.0001; 95% CI, 0.49-0.75)시킨 것으로 나타났다. 키트루다® 투여 시 1년 생존율 추정치는 각각 2 mg/kg 투여군43.2%, 10 mg/kg 투여군에서 52.3%였다. 반면, 도세탁셀 투여군에서는 34.6%에 그쳤다. 키트루다® 투여 시 나타나는 전체생존기간(OS)의 중앙값은 각각 2 mg/kg 투여군 10.4개월(95% CI, 9.4-11.9), 10 mg/kg 투여군 12.7개월(95% CI, 10.0-17.3)이며, 도세탁셀 투여군은 8.5개월로 확인됐다(95% CI, 7.5-9.8).
PD-L1발현율이 높은(TPS가 50% 이상)환자들의 전체생존기간(OS) 역시 도세탁셀 대비 두가지 용량의 키트루다® 투여군에서 더 높은 것으로 나타났다. 특히, 도세탁셀에 대비 키트루다® 2 mg/kg 용량에서 전체생존기간(OS)이 46% 개선됐고 (HR 0.54, P=0.0002 95% CI, 0.38-0.77) 10 mg/kg 용량은 50% 개선됐다 (HR 0.50, P<0.0001; 95% CI, 0.36-0.70). 키트루다® 투여 시 (각각2 mg/kg 및 10 mg/kg 각각) 전체생존기간(OS) 중앙값은 각각 14.9개월 (95% CI, 10.4~도달하지 않음), 17.3개월 (95% CI, 11.8~도달하지 않음)이며, 도세탁셀 투여 시에는 8.2개월이었다 (95% CI, 6.4-10.7).
이번 연구에 참여한 예일 암센터 및 스마일로우 암병원 종양학과 과장 로이 허브스트 (Roy Herbst) 박사는 "이번 연구를 통해 각 환자에 맞는 치료제를 찾아내는 방법을 더 잘 이해할 수 있게 되었다"며, "PD-L1발현을 보이는 진행성 폐암환자에서 키트루다®의 우수한 전체생존율 개선효과가 입증됐고, 폐암치료에 있어 키트루다®가 희망적인 치료옵션이 될 수 있다는 기대감이 커졌다"는 의견을 밝혔다.
KEYNOTE-010의 무진행 생존기간(PFS, Progression Free Survival) 및 안전성 관련 연구결과
통계적 유의성이 입증되지는 않았지만, 전체 연구집단에서 키트루다®는 두 용량 투여군 모두에서 무진행 생존기간(PFS, Progression Free Survival)을 연장시켰다(2 mg/kg투여 시 에는 HR 0.88 [95% CI, 0.74-1.05], P=0.07 10 mg/kg 투여 시에는 HR 0.79 [95% CI, 0.66-0.94], P=0.004). 키트루다®로 (각각2 mg/kg 및 10 mg/kg) 치료받은 환자들에서 무진행 생존기간(PFS)의 중앙값은 각각3.9개월 (95% CI, 3.1-4.1) 및 4.0개월 (95% CI, 2.7-4.3)인데 비해, 도세탁셀 투여 시 4.0개월이었다 (95% CI, 3.1-4.2).
PD-L1 발현율이 더 높은 (TPS가50% 이상) 환자들의 경우, 도세탁셀 대비 키트루다®로 치료군에서 무진행 생존기간(PFS)이 유의하게 더 연장됐다 (2 mg/kg 투여 시에 HR 0.59 [95% CI, 0.44-0.78, P=0.0001]; 10 mg/kg 투여 시에 HR 0.59 [95% CI, 0.45-0.78, P<0.0001]). 키트루다®로 (각각2 mg/kg 및 10 mg/kg) 치료받은 환자들에서 무진행 생존기간(PFS)의 중앙값은 각각 5.0개월 (95% CI, 4.0-6.5) 및 5.2개월 (95% CI, 4.1-8.1)인데 비해, 도세탁셀 투여 시에는 4.1개월이었다 (95% CI, 3.6-4.3).
뿐만 아니라, 키트루다®의 안전성은 진행성 폐암환자를 대상으로 진행한 이전 연구와 유사하게 나타났다. 키트루다® 투여 시(2 mg/kg 및 10 mg/kg) 나타나는 3-5등급의 치료관련 이상반응은 식욕저하 (n=3, n=1), 피로 (n=4, n=6), 오심 (n=1, n=2), 발진 (n=1, n=1), 설사 (n=2, n=0), 무력증 (n=1, n=2), 구내염 (n=0, n=1) 및 빈혈 (n=3, n=1) 등이었다.
키트루다® 투여 시 (2 mg/kg 및 10 mg/kg) 가장 흔히 나타난 면역관련 이상반응은 갑상선기능 저하증 (8% [n=28], 8% [n=28]), 갑상선기능 항진증(4% [n=12], 6% [n=20]), 폐렴(pneumonitis) (5% [n=16], 4% [n=15]) 등이었다. 키트루다® 2 mg/kg을 투여받은 환자들에서는 치료관련 사망이 3건 발생했고 (폐렴(pneumonitis) [n=2], 폐렴(pneumonia) [n=1]) 키트루다® 10 mg/kg을 투여받은 환자들에서도 역시 3건의 치료관련 사망이 발생했다 (심근경색[n=1], 폐렴(pneumonia)[n=1], 폐렴(pneumonitis) [n=1]).
KEYNOTE-010과 키트루다® 임상연구 프로그램에 대하여
KEYNOTE-010 임상은 백금계 항암화학요법 치료 이후 암이 진행되었고, PD-L1 발현이 확인된 1,034명의 편평 및 비편평 비소세포 폐암환자를 대상으로 두 종류의 키트루다® 용량(매 3주마다 2 mg/kg 또는 10 mg/kg)과 도세탁셀(매 2주마다 75 mg/m^2)을 비교평가한 글로벌 공개라벨 무작위중추 2/3상 연구다.
일차 연구종료점은 전체 생존기간(OS)과 무진행 생존기간(PFS)이었다. 종양반응은 투약 9주 시점과 그후 매 9주마다 ‘고형종양의 반응평가기준 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1’을 적용하여 독립적인 중앙 맹검방식의 방사선검토 및 연구자평가 면역관련 반응기준(irRC)을 통해 평가했다.
키트루다®는 160건 이상의 임상시험을 통해 현재 30개가 넘는 암종에 대해 연구되고 있으며, 이 임상에는 키트루다®와 다른 항암요법을 함께 사용하는 80개 이상의 병용요법에 대한 연구가 포함된다. 키트루다®는 폐암치료분야에서 단독요법 및 항암화학요법과의 병용요법 등 다양하게 연구되고 있다. 키트루다®의 임상시험을 위해 현재 흑색종, 비소세포폐암, 두경부암, 방광암, 위암, 대장암, 식도암, 유방암, 호지킨림프종, 다발성골수종, 기타암종에 대한 환자등록이 진행되고 있으며, 이밖에 기타 암종에 대해서도 추후 임상시험이 실시될 예정이다.
