인체모낭 이식 쥐를 통해 항암제가 인체에 미치는 영향 최초 규명
권오상 교수팀, 피부과학 분야 세계적 학술지 ‘저널 오브 인베스티게이티브 더마톨로지’ 에 표지 논문으로 게재
국내 연구진이 생체 내에서 항암제 처리에 따른 인체모낭의 변화 반응을 확인해 항암제 유발 탈모의 병리 메커니즘을 최초로 밝혔다.
한국연구재단(이사장 정민근)은 교육부 일반연구자지원사업 등의 지원을 받은 권오상 교수팀(서울대)이 면역결핍 마우스*에 인체모낭을 이식하여 정상적인 생장기로 자라도록 한 뒤에 항암제를 투여하여 생체 내에서 항암제에 반응하는 인체모낭의 변화상을 찾아냈다고 밝혔다.
* 면역결핍 마우스(immunodeficient mouse): 선천적으로 유전적인 결함에 의해서 면역 반응이 결핍된 마우스로 인체모낭 등 장기 이식을 하여도 면역 거부 반응이 일어나지 않는 마우스
이번 연구결과는 피부과학 분야 세계적 학술지 ‘저널 오브 인베 스티게이티브 더마톨로지(Journal of Investigative Dermatology)’에 3월호 표지 논문으로 게재됐다.
현재까지 항암제 유발 탈모* 연구는 주로 설치류 이용 모델이나 모낭기관배양법을 사용했지만, 이는 실제로 인체에 항암제 유발 탈모의 병리 메커니즘을 밝히기에는 충분하지 못하였다.
* 항암제 치료를 받는 암환자의 약 65%에게서 탈모증 발생
따라서 항암제 유발 탈모 치료제 모델의 개발이 필수적이었으나 치료 중인 환자를 대상으로 해야 한다는 어려움으로 연구에 한계가 있었다.
권오상 교수팀은 사람의 모낭을 이식한 면역결핍 마우스에 항암제 유발 탈모증을 일으키는 대표적인 항암제인 사이클로포스파마이드*를 복강 내 주사한 뒤 다양한 변화상을 관찰하고, 이를 바탕으로 항암제 유발 탈모의 병리 메커니즘을 규명하였다.
* 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide): 항암제 유발 탈모를 일으키는 대표적인 항암제
그 결과 항암제 유발 탈모에 있어서 항암제 용량에 따라 생장기 회복 또는 퇴행기 진행 등 모낭주기**별로 진행되는 병리 메커니즘을 밝혔으며, 항암화학요법이 인체모낭 줄기세포에는 직접적인 영향이 없음을 확인했다.
** 모낭주기(hair cycle): 인체 모낭은 생장기, 퇴행기, 휴지기 크게 3개의 시기로 나누어지는 모낭주기를 겪으면서 모발을 만들어내고 탈락하는 것을 일생동안 반복함
이번 연구를 통해 항암제가 인체 모낭에 미치는 구체적 영향을 밝히고 특히 항암치료에도 불구하고 모낭줄기세포가 보존됨을 규명함으로서 새로운 치료 타겟을 발굴하고, 모낭줄기 세포부위를 분리 회복시키는 치료방법을 찾는 연구가 본격화 될 것으로 기대된다.
권오상 교수는 “금번 연구결과는 항암제 유발 탈모증의 치료를 위한 새로운 연구 모델로 향후 탈모 치료제 개발에 있어 크게 기여할 수 있을 것”으로 연구의 의의를 설명했다.
연구결과 개요
1. 연구배경
항암화학요법은 암환자의 치료에 있어서 중요한 치료법으로 인정받아 널리 적용되고 있으나, 항암제 유발 골수 억제, 위장관 부작용, 항암제 유발 탈모 등 심각하고 다양한 부작용이 보고되어 성공적인 암환자의 치료의 걸림돌이 되고 있다.
다른 부작용에 대해서는, 지금까지의 많은 연구를 통해 부작용을 관리하는 효과적인 방법들이 다양하게 발명되었으나, 항암제 유발 탈모는 그 치료와 예방법에 대한 연구가 많이 부족한 실정이다.
현재까지 항암제 유발 탈모의 병태 생리, 치료 및 예방 연구 등은 주로 설치류를 이용한 모델이나, 인체모낭기관배양법을 사용했지만, 이는 실제로 인간에서의 항암제 유발 탈모의 병리기전을 밝히기에는 충분하지 못하다.
본 연구팀은 이러한 한계를 극복할 수 있도록 인체모낭의 특성이 반영되는 항암제 유발 탈모의 새로운 모델을 개발하였다. 면역결핍 마우스에 인체모낭을 이식하여, 정상적인 생장기로 자라도록 하였다. 이후 항암제를 투여하여 항암제에 반응하는 인체모낭의 특성을 확인하였다.
2. 연구내용
본 연구에서는 면역결핍 마우스에 사람 두피에서 분리된 인체모낭을 이식하고 약 21주 뒤에 항암제 유발 탈모를 일으키는 대표적인 항암제인 사이클로포스파마이드를 C100군 (100mg/kg), C150군 (150mg/kg) 두 가지 용량으로 복강 내 주사하여 그 변화상을 관찰하였다.
항암제 투여 후 C100군, C150군 모두 이소성 멜라닌 덩어리, 부운 모유두세포 집적 등의 인체모낭의 이영양화가 관찰되었다. 이후 C100군에서는 멜라닌 덩어리가 감소하는 등 이영양화로부터 회복되는 양상을 보였지만, C150군에서는 이영양화가 진행되어, 퇴행기, 휴지기로 이행하였다.
세포자멸사 관련해서, 항암제 투여 후 C100군, C150군 모두에서 모유두세포, 겉뿌리싸개세포에서 P53의 발현의 증가가 관찰되고, 모기질세포에서는 C100군에 비교하여 C150군이 통계적으로 유의하게 세포자멸사가 증가하였다.
세포분열능 관련해서, 항암제 투여 후 C100군에서는 Ki67의 발현이 감소하여, 이후 회복되는 양상을 보였으나, C150군은 지속적으로 Ki67의 발현이 감소하여, 18일후에는 Ki67의 발현이 거의 관찰되지 않았다.
멜라닌 합성능 관련해서, 항암제 투여 후 C100군에서는 tyrosinase, TRP의 발현이 일시적으로 감소하여, 이후 회복되는 양상을 보였으나, C150군은 지속적으로 감소하여, 18일 후에는 거의 관찰되지 않았다.
항암제 유발 탈모에 있어서 항암제 용량에 따라 생장기 경로와 퇴행기 경로로 진행되는 병리기전을 규명하고, 생체 내에서 항암제 처리에 따른 인체모낭의 변화 반응을 세계 최초로 규명하였다.
또한 항암화학요법이 인체모낭 줄기세포의 케라틴 15의 발현에는 큰 영향이 없음을 확인하고, 항암제에 의해 발생한 모유두의 분리가 영구탈모증 발생의 원인이 될 것을 제시하였다.
3. 기대효과
인체모낭의 특성이 반영되는 항암제 유발 탈모증의 치료를 위한 새로운 연구 모델을 개발하였고, 이를 통해서 상피세포 성장인자와 같은 퇴행기 유도제 및 다른 약제들을 이용한 항암제 유발 탈모의 치료제 개발에 있어 크게 기여할 수 있을 것으로 기대한다.
연구 결과 문답
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
암환자의 증가로 항암제 유발 탈모의 병리기전과 치료법에 대한 연구가 꼭 필요한 상황에 반해 그 연구가 부족한 실정. 현재까지 항암제 유발 탈모 연구는 주로 설치류를 이용하거나 혹은 불완전한 인체모낭기관배양법을 사용했지만, 이는 항암제 유발 탈모의 병리기전을 밝히기에 충분하지 못함.
□ 연구 전개 과정에 대한 소개
본 연구팀은 이러한 한계를 극복할 수 있도록 인체모낭의 특성이 반영되는 항암제 유발 탈모의 새로운 모델을 개발함. 면역결핍 마우스에 인체모낭을 이식하여 정상적인 생장기로 자라도록 하고, 이후 항암제를 투여하여 항암제에 반응하는 인체모낭의 특성을 확인함. 항암제 처리에 따른 이영양화 반응, 세포자멸사의 변화, 세포분열의 변화, 멜라닌 합성능 관련 변화를 확인하고, 항암제 용량에 따라 생장기 경로와 퇴행기 경로로 진행되는 병리기전을 규명함. 이를 통해 생체 내에서 항암제 처리에 따른 인체모낭의 변화 반응을 세계 최초로 규명함.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
연구주제가 기존에 알려진 바가 많지 않은, 최근에 각광받는 분야로 세계적인 경쟁력을 유지하기 위해 매일같이 실험에 매진하며 활발하게 연구를 진행함. 초기에 면역결핍 마우스가 항암제 치료에 견디지 못하는 경우가 종종 있어서 항암제 용량 및 프로토콜을 정립하는데 어려움이 있었음.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
이번 연구는 기존에 보고되지 않은 생체 내에서 인체모낭의 특성을 반영한 항암제 유발 탈모 치료를 위한 연구 모델을 개발함. 이를 통해 항암제에 의한 인체모낭의 변화 및 모낭줄기세포의 변화를 살펴봄으로 향후 항암제 유발 탈모 치료제 개발에 있어 주요한 연구 모델로 이용 될 수 있음.
□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?
이번 성과를 바탕으로 하여 암환자에게 있어서 더욱 심각한 문제로 제기되고 있는 항암제 유발 영구 탈모의 병리 기전과 이를 극복한 치료제 개발을 위하여 매진하고 있음.
용어 설명
1. Journal of Investigative Dermatology지
○ 미국에서 매달 발행되는 피부과학 분야의 가장 권위 있는 국제학술지 (IF : 7.216) JCR DERMATOLOGY 분야 #1 학술지
2. 면역결핍 마우스(immunodeficient mouse)
○ 선천적으로 유전적인 결함에 의해서 면역 반응이 결핍된 마우스로 인체모낭 등 장기 이식을 하여도 면역 거부 반응이 일어나지 않는 마우스
3. 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide)
○ 항암제 유발 탈모를 일으키는 대표적인 항암제
4. 이영양화(dystrophic)
○ 다양한 원인에 의해서 세포나 기관의 모습이 원래와 다르게 변함
5. 멜라닌(melanin)
○ 모발을 검은 색으로 보이게 하는 생물학적 색소 물질
6. 모유두세포(dermal papilla cell)
○ 모발을 만들어내는 핵심적인 역할을 하는 인체 모낭의 중심 세포
7. 모낭주기(hair cycle)
○ 인체 모낭은 생장기, 퇴행기, 휴지기 크게 3개의 시기로 나누어지는 모낭주기를 겪으면서 모발을 만들어내고 탈락하는 것을 일생동안 반복함
8. 세포자멸사(cell apoptosis)
○ 염증 반응, 항암제 처리 등의 자극에 의해서 세포가 죽는 과정
9. 세포분열능(cell proliferation)
○ 모발 등을 만들어내기 위해서 세포가 분열하는 능력
10. 멜라닌 합성능(melanogenesis)
○ 검은 모발을 만들어 내기 위해서 멜라닌을 생성하는 능력
그림 설명
<그림 1> 항암제 처리 후 인체모낭의 이영양화 변화
항암제 투여 후 C100군, C150군 모두에서 이소성 멜라닌 덩어리, 부운 모유두세포 집적 등을 특징으로 하는 인체모낭의 이영양화가 관찰되었다. 이후 C100군에서는 멜라닌 덩어리가 감소하는 등 이영양화로부터 생장기 경로를 따라 회복되는 양상을 보였지만, C150군에서는 이영양화가 점점 더 진행되어, 결국 인체모낭이 퇴행기, 휴지기로 이행하였다.
<그림 2> 항암제 처리 후 멜라닌 합성능 및 인체모낭 줄기세포 변화
a. 멜라닌 합성능 관련해서, 항암제 투여 후 C100군에서는 TRP의 발현이 일시적으로 감소하여, 이후 회복되는 양상을 보였으나, b. C150군은 지속적으로 감소하여, 18일 후에는 거의 관찰되지 않았다. c. 항암화학요법이 인체모낭 줄기세포의 케라틴 15의 발현에는 큰 영향이 없음을 확인하고, 항암제 유발 탈모에서 인체모낭 줄기세포의 직접적인 손상의 증거는 없음을 확인하였다.
