‘소아 ADHD 환자의 메틸페니데이트 관련 심혈관계

질환 발생 인과성 평가’결과

□ 연구배경

○ 주의력결핍과잉행동장애(attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD) 치료제 메틸페니데이트에 대하여 심혈관계 질환(돌연사, 뇌졸중, 심근경색) 부작용을 유발할 수 있다는 안전성 문제가 제기된 바 있음.

- (미국 FDA) ADHD 치료제 사용과 관련한 심혈관계 부작용 사례가 보고되었다고 발표(‘06년)

- (유럽의약품청 EMA) 허가받은 적응증에서의 메틸페니데이트의 적정한 사용은 유익성이 유해성을 상회한다고 판단되므로 긴급한 처방 제한은 불필요하다는 결론을 내림(‘09년)

- (미국 FDA) 메틸페니데이트 등 ADHD치료에 사용되는 흥분제가 전반적으로 위험과 편익에 어떤 영향을 미치는 지 결론을 내릴 수 없으며 치료제를 중단할 근거가 없다는 연구결과 발표(‘09년)

- (미국 FDA) 소아 및 청소년 ADHD 환자에 사용되는 약물과 심혈관계 이상사례(뇌졸중, 심근경색증)나 돌연심장사의 인과관계는 입증되지 않음.(‘11년)

○ 메틸페니데이트의 심혈관계 질환 인과성 연구 결과는 일관적이지 않고 주로 성인을 대상으로 수행되고 있어, 소아에서 메틸페니데이트 사용에 따른 심혈관계 질환의 위험을 연구할 필요가 있음.

□ 국내 허가사항 (관련부분 일부)

▶ 사용상  주의사항

1. 경고

1) 중대한 심혈관 사례

① 갑작스런 사망과 기존의 구조적 심장 이상 또는 기타 중대한 심장 문제

소아와 청소년

구조적인 심장 이상 또는 기타 중대한 심장 문제가 있는 소아와 청소년에서 상용량의 중추신경계 흥분제 투여와 관련하여 돌연사가 보고된 바 있다. 몇몇 중대한 심장문제만이 갑작스런 사망의 위험을 증가시키지만, 흥분제는 일반적으로 중대한 구조적 심장 이상, 심근증, 중대한 심장 박동 이상 또는 흥분제의 교감신경 흥분 영향을 받기 쉬운 기타 중대한 심장문제가 있는 것으로 알려진 소아나 청소년에게 사용되어서는 안된다.

성인

ADHD에 대해 상용량의 흥분제를 투여중인 성인에서 돌연사, 뇌졸중, 심근경색이 보고된 바 있다. 이러한 성인 사례에서 흥분제의 역할은 알려지지 않았지만, 성인은 소아보다 중대한 구조적 심장이상, 심근증, 중대한 심장 박동 이상, 관상동맥 질환 또는 기타 중대한 심장 문제를 가질 가능성이 더 크다. 이러한 이상을 가진 성인에게 일반적으로 흥분제를 투여해서는 안된다.

② 고혈압과 기타 심혈관 상태

고혈압 환자에게는 신중히 투여한다. 이 약을 투여 받고 있는 환자, 특히 고혈압 환자에 대해서는 적당한 간격으로 혈압 모니터링을 해야한다. 이 약에 대한 연구에서 안정 시 맥박 및 수축기와 확장기 혈압의 완만한 증가가 나타났다. 따라서 혈압이나 심박수의 증가로 원래 의학적 상태가 위태롭게 될 수 있는 환자(예를 들면 선재성 고혈압, 심부전, 최근에 심근경색이나 갑상선기능항진증인 환자)의 경우 치료 시 주의해야 한다.

③ 흥분 약물을 투여 중인 환자에서 심혈관 상태 판정

흥분제 투여를 고려중인 소아, 청소년 또는 성인은 심장질환이 있는지를 판정하기 위하여 주의깊게 병력(돌연사나 심실부정맥의 가족력에 대한 판정 포함)과 신체 검사를 해야 하며, 검사 결과가 이러한 질환을 암시한다면(심전도 또는 초음파 심전도 등) 추가적인 심장 평가를 받아야 한다. 흥분제 투여 중 격렬한 가슴통증, 설명되지 않는 실신 또는 심장질환을 암시하는 기타 증후가 발현되는 환자는 즉각적인 심장 평가를 받아야 한다.

7) 5세 이하의 소아에 대한 이 약의 유효성과 안전성은 확립되지 않았으므로 사용되지 않아야 한다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

2) 고혈압 환자 및 심박수나 혈압이 상승될 수 있는 의학적 상태의 환자

< DUR >

▶ 메틸페니데이트(정제, 캡슐제) 5세 이하 연령 금기 고시

□ 연구방법

○ (자료원) 국민건강보험공단 보험청구자료(2010.1.1.~2014.12.31)

○ (연구설계) 후향적 코호트 연구

- 2011.1.1. ~ 2013.12.31. 동안 ADHD 진단명 코드가 1번 이상 있었던 18세 미만 환자

- 연구약물 : (평가) 메틸페니데이트 사용군, (비교) 메틸페니데이트 미사용군

- 결과변수 정의 : 추적관찰 기간 동안 주상병 또는 부상병으로 심혈관계 질환이 발생한 경우

○ (통계분석) 연구대상 약물에 따른 심혈관계 질환 발생 위험도와 95% 신뢰구간 산출

<그림 1> 연구대상자 선정과정

□ 연구결과

√ 메틸페니데이트를 처방받은 18세 미만 ADHD 환자 101,101명 중 377명에서 심혈관계 질환이 발생하였고 메틸페니데이트를 처방받지 않은 47,184명 중 209명에서 심혈관계 질환이 발생함.

√ 메틸페니데이트 사용과 심혈관계 질환 간 발생 위험은 통계적으로 차이가 없었음.

√ 당뇨병이 있는 소아 ADHD 환자에서 메틸페니데이트 처방을 받은 경우, 메틸페니데이트를 처방받지 않는 환자에 비해 심혈관계 질환 발생 위험이 0.19배(95% CI:0.03-0.92) 낮았음.

<표 1> 메틸페니데이트 처방여부에 따른 심혈관계 질환 발생 위험도

□ 결론

○ 우리나라 18세 미만 ADHD 소아에서 메틸페니데이트를 사용하는 것은 뇌졸중 또는 심근경색 등의 심혈관계 질환 발생과 관련성이 없었음.

○ 당뇨병과 같이 심혈관계 질환 위험요인을 가지고 있는 18세 미만 ADHD 환자에서 메틸페니데이트는 비교적 신중하게 사용되고 있었음.

- 이는 5세 이하 소아에서 메틸페니데이트의 처방을 제한(‘09.12.03)하는 DUR 정보제공의 효과인 것으로 보이며,

- 메틸페니데이트가 ADHD 치료에 오랜 기간 동안 사용되면서 기존에 알려진 심혈관계 질환 위험요인들에 대한 권고사항이 국내․외 허가사항에 반영되어 있고 임상진료지침 등에도 반영되어있어 이에 영향을 받은 것으로 보임.

‘디클로페낙의 심혈관계 부작용 발생 위험 분석’결과

□ 연구배경

○ 디클로페낙은 널리 처방되는 비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, 이하 NSAIDs)로 류마티스성 관절염, 근육통, 두통, 수술 후 동통 등 광범위한 질환에 사용됨.

○ 디클로페낙 심혈관계 질환에 대한 안전성 이슈가 지속적으로 제기

- (유럽의약품청 EMA) 심혈관계 기저질환(울혈성 심부전, 허혈성 심장질환, 말초동맥질환, 뇌혈관질환 등)을 가진 환자에 대해 디클로페낙 함유제제의 사용을 금지(‘13년)

- (캐나다 연방보건부 HC) 디클로페낙 함유 의약품의 일일 최대권장량을 150mg에서 100mg로 감량 권고(‘14년)

- (미국 FDA) non-aspirin NSAIDs 약물이 심장마비의 위험을 높인다는 기존의 허가사항 내 경고를 강화하도록 발표(‘15년)

○ 안전성 이슈에도 국내 인구집단을 대상으로 위험성에 대한 연구는 수행 된 바가 거의 없어 디클로페낙으로 인한 심혈관계 질환 발생의 관련성을 규명하고자 함.

▶ 용법용량

(정제)

이 약의 심혈관계 이상반응을 최소화하기위해 최단기간동안 최소유효용량을 사용하여야 한다.

▶ 사용상  주의사항

(정제)

1. 경고

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다.
의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

2. 다음 환자(경우)에는 투여하지 말 것.

14) 울혈성 심부전 환자(NYHA 2∼4단계), 허혈성 심장 질환자, 말초동맥 질환자 및/또는 뇌혈관 질환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

8) 고령자

9) 심혈관 질환의 위험인자가 있는 환자(예: 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연)

4. 이상반응

9) 심혈관계: 드물게 심계항진, 가슴통증, 고혈압, 심근경색, 울혈심부전

5. 일반적 주의

5) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프계 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링해야 한다.

21) 심혈관질환과 관련하여 중요한 위험인자(예; 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연)를 가진 환자는 신중한 검토 후에 이 약으로 치료되어야 한다.

22) 이 약의 심혈관계 위험성은 복용량과 노출 기간에 따라 증가될 수 있으므로, 가능한 최단기간동안 최소유효용량으로 투여되어야 한다. 증상완화 및 치료반응에 대한 환자의 요구는 정기적으로 재평가되어야 한다.

10. 고령자에 대한 투여

고령자에 있어서 필요한 최소량으로 신중히 투여하고 이상반응의 발현에 특히 유의한다.

□ 국내 허가사항 (관련부분 일부)

□ 연구방법

○ (자료원) 국민건강보험공단 보험청구자료(2010.1.1.~2014.12.31.)

○ (연구설계) 후향적 코호트 연구

코호트연구란 특정 요인에 노출된 집단과 노출되지 않은 집단에 대해 두 집단의 발생률 혹은 사망률을 비교하기 위해 추적 조사하는 역학적 연구방법이다.

- 2011.1.1. ~ 2012.12.31. 동안 연구대상 약물을 한 번 이상 처방 받은 18세 이상인 환자

- 약물 : (평가) 디클로페낙, (비교) 이부프로펜, 나프록센

- 결과변수 정의 : 추적관찰 기간 동안 주상병 또는 부상병으로 심혈관계 질환이 발생한 경우

○ (통계분석) 연구대상 약물에 따른 심혈관계 질환 발생 위험도와 95% 신뢰구간 산출

모수가 포함되리라고 예측되는 구간을 의미한다. 이 구간이 모수를 포함시킬 확률을 신뢰수준(confidence level) 또는 신뢰계수(confidence coefficient)라 부른다. 일반적으로 95% 신뢰구간으로 표현한다.

<그림 1> 연구대상자 선정과정

□ 연구결과

√ 연구대상 약물을 사용한 총 8,386,076명 중 327,189명의 심혈관계 질환 환례를 확인하였고, 평균발생률은 13.1명(1,000인-년 당)으로 나타남.

대상자가 서로 다른 기간 동안 관찰될 경우 발생률을 평균 발생률이라고 하며 이때는 인-년을 분모로 사용한다. 특정기간 동안 그 집단에서 발생하는 새로운 질병의 사례수(분자)를 해당기간 동안 각 대상자의 관찰기간의 합인 총 인-년(분모)로 나누어 계산한다.

각 개인이 전체 연구기간 동안 모두 관찰되지 않는 경우는 전체기간 동안 일부 대상자를 관찰할 수 없으며, 추적이 불가능한 경우 또는 각 개인에 대한 관찰기간이 모든 개인마다 같지 않은 경우, 각 개인의 서로 다른 관찰기간들의 합을 구하여 이를 인-년이라고 표현한다.

√ 디클로페낙 사용군이 나프록센에 비해 심혈관계 질환 발생 위험이 1.16배(95% CI:1.14-1.17) 높았고, 이부프로펜 사용자는 0.90배(95% CI:0.89-0.92) 낮았음.

연구대상 약물 이외에 생존율에 영향을 미칠 수 있는 요인들(성, 연령, 질병의 중증도 등)을 보정하여 분석하는 콕스비례위험모델을 이용하여 산출된다. 95% 신뢰구간이 ‘1’을 포함하면 통계적으로 유의한 의미가 없음을 의미한다.

√ 디클로페낙 사용군에서 고혈압 질환력이 있는 환자의 심혈관계 질환 발생률은 42.8명(1,000 인-년 당), 당뇨병 질환력이 있는 환자는 41.8명(1,000 인-년 당), 노인 60.8명(1,000 인-년 당)으로 전체 디클로페낙 사용자의 심혈관계 질환 발생률인 15.3명(1,000 인-년 당)에 비해 3배 가까이 높음.

* 노인, 당뇨병, 고혈압 질환력을 제외한 환자 3,720,215명의 심혈관계 질환 발생률은 6.8명(1,000 인-년 당)이었음.

<표 1> 약물 사용군에 따른 심혈관계 질환 발생 위험도

□ 결론

○ 의약품·의료정보 연계분석을 통해 디클로페낙이 나프록센에 비해 심혈관계 질환의 발생 위험이 일부 높음을 확인함.

○ 이는 미국, 덴마크, 캐나다 등에서 수행된 선행 연구동향과 유사하며, 기존에 알려진 위험인자(노인, 고혈압, 당뇨병 질환)와도 유사한 결과

○ 디클로페낙은 출혈을 포함한 위장 관계 부작용은 낮은 장점이 있으나 일부 고혈압․당뇨병 환자군, 노인계층에서 심혈관계 부작용이 나타날 수 있으니 의약품 사용 시 주의필요

‘피오글리타존의 방광암 발생 위험 분석’결과

□ 연구배경

○ 피오글리타존 사용에 따른 방광암 발생 위험에 대한 연구결과가 일관성 없이 보고되고 있음.

- (다케다제약) 피오글리타존의 약물 개발단계에서 시행한 동물실험에서 용량이 증가할수록 방광암 발생률을 높인다는 결과가 나왔으며, 이는 허가사항에 반영되어 있음.(‘99년)

- (미국 FDA) 해당 연관성에 대한 증거가 불충분 하다는 판단에 따라 미국 내에서 10년간 추적연구를 지시함.(‘03년)

- (미국 FDA) 10년간 추적연구의 중간결과 피오글리타존의 방광암 발생위험이 1.2배(95% CI: 0.9-1.5) 높았으나 통계적으로 차이가 없었음. 피오글리타존을 2년 이상 복용한 환자군에서는 방광암 발생위험이 1.4배 높았음.(‘11년)

- (유럽 EMA) 당뇨병 환자에 대한 피오글리타존 사용의 전반적인 유익성이 유해성 보다 크다고 결론지었으나, 방광암 발생 위험이 높은 환자에는 사용 시 주의하고 기왕력자에는 사용 금기를 권고(‘11년)

- (미국 FDA) 10년간 추적연구의 최종결과 피오글리타존 사용군의 방광암 발생 위험이 대조군(타 당뇨병 치료제 사용군)에 비해 통계적으로 차이가 없었음.(‘15년)

○ 우리나라 인구집단이 가지고 있는 인종적, 문화적 차별성과 특이성 고려할 때, 국내 당뇨병 환자를 대상으로 피오글리타존 사용에 따른 방광암 발생 위험을 연구할 필요가 있음.

□ 국내 허가사항 (관련부분 일부)

▶ 사용상  주의사항

1. 경고

7) 치료 중 육안적 혈뇨 또는 배뇨장애나 절박뇨와 같은 기타 증상의 징후가 발현되거나 증가되는 경우, 이러한 증상들은 방광암에 기인한 것일 수 있으므로, 의사에게 즉시 알리도록 환자에게 지시해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

3) 활동성 방광암 환자

4. 이상반응

1) 외국 임상시험 및 시판후 조사

15) 방광암 : 2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다.  위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 이 약의 3년간의 임상 시험 2건에서, 이 약을 복용하지 않은 환자 3679명 중 5명(0.14%)에서 방광암이 보고되었고, 이 약을 복용한 환자 3656명 중 16명(0.44%)에서 방광암이 보고되었다. 방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 이 약의 경우 6건(0.16%), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다. 방광암 발생 사례가 극히 적어서 그 인과 관계는 확인할 수 없었다.

5. 일반적 주의

2) 방광암: 2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다.  위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 이 약의 3년간의 임상시험 2건에서, 이 약을 복용하지 않은 환자 3,679명 중 5명(0.14%)에서 방광암이 보고되었고, 이 약을 복용한 환자 3,656명 중 16명(0.44%)에서 방광암이 보고되었다. 방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 이 약의 경우 6건(0.16%), 위약의 경우 2건(0.05%)으로 나타났다.

현재 진행 중인 10년간의 관찰 코흐트 시험에 대한 5년 중간 보고서에서, 이 약에 노출 되지 않은 피험자들에 비해 이 약에 노출된 피험자들에 대한 방광암 위험 증가는 유의하지 않은 것으로 관찰되었다(HR 1.2[95 % CI 0.9 ～ 1.5]). 이 약에 노출되지 않은 경우와 비교하여, 12개월 이상의 이 약 치료에 대한 노출은 위험 증가(HR 1.4 [95 % CI 0.9～2.1])와 관련이 있었고, 이 약을 24개월 이상 사용한 경우 통계학적 유의성에 도달하였다(HR 1.4 [95% CI 1.03～2.0]). 이 시험에 대한 중간 결과는 이 약을 12개월 이상 복용하는 것은 방광암 발생에 대한 상대적 위험을 40 % 증가시킴을 나타냈으며, 이는 10,000명 당 3명이라는 절대적 증가율과 동일하다(10,000명당 약 7건[이 약을 복용하지 않은 경우]에서 10,000명당 약 10건[이 약을 복용한 경우]으로 증가).

피오글리타존이 방광암에 대한 종양 촉진인자인지 아닌지를 결정하기에는 자료가 부족하다. 따라서 이 약을 활동성 방광암 환자에게 사용해서는 안 되며 이 약을 방광암 환자 및 방광암의 병력이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다.

13) 환자를 위한 정보

치료 중 육안적 혈뇨 또는 배뇨장애나 절박뇨와 같은 기타 증상의 징후가 발현되거나 증가되는 경우, 이러한 증상들은 방광암에 기인한 것일 수 있으므로, 의사에게 즉시 알리도록 환자에게 지시해야 한다.

□ 연구방법

○ (자료원) 건강보험심사평가원 보험청구자료(2009.1.1.~2015.2.28)

○ (연구설계) 후향적 코호트 연구

- 2010.1.1. ~ 2013.2.28. 동안 연구대상 약물을 6개월 동안 2번 이상 처방받은 18세 이상인 환자

- 연구약물 : (평가) 피오글리타존·메트포르민, (비교) 로시글리타존 ·메트포르민, 설포닐우레아계·메트포르민, DPP-4억제제·메트포르민

- 결과변수 정의 : 추적관찰 기간 동안 주상병 또는 부상병으로 방광암이 발생한 경우

○ (통계분석) 연구대상 약물에 따른 방광암 발생 위험도와 95% 신뢰구간 산출

<그림 1> 연구대상자 선정과정

□ 연구결과

√ 연구대상 약물을 사용한 총 564,015명 중 669명의 방광암 환례를 확인하였고, 평균발생률은 39.0명(100,000 인-년 당)으로 나타남

√ 피오글리타존 사용군이 설포닐우레아계 사용군에 비해 방광암 발생 위험은 통계적으로 차이가 없었음.

√ 인슐린 사용력이 있는 환자에서 피오글리타존 사용군이 설포닐우레아계 사용군에 비해 방광암 발생률이 약 3.3배(95% CI: 0.99-11.16) 높음

<표 1> 약물 사용군에 따른 방광암 발생 위험도

□ 결론

○ 다른 당뇨병 치료약에 비해 피오글리타존 사용 시 방광암 발생 위험에 대한 분석결과 통계적으로 차이가 없었음.

- 하지만, 임상적인 위험성을 완전히 배제할 수 없는 만큼 과거 안전성 이슈가 제기되었을 당시에 실시한 허가사항 변경 등 안전조치의 내용을 그대로 유지하는 것이 바람직하다고 보임.

○ 인슐린을 처방 받았던 환자의 경우, 방광암 발생 위험이 피오글리타존 사용군에서 상대적으로 높아지는 경향이 관찰됨.

- 임상현장에서 인슐린을 처방받은 경험이 있는 환자의 경우 피오글리타존 사용에 주의를 기하도록 하고 방광암 발생 위험에 대해서 지속적인 모니터링이 필요함을 보여주는 결과임.