<분류번호 :  122, 골격근이완제>                                [허가사항 변경지시(안전성정보 처리) (의약품관리총괄과-   호,   .  .  .)]

티오콜키코시드·무정형에스신 복합제 (경구제)

(Thiocolchicoside·Amorphous aescin)

용법․용량

1회 2정을 1일 2회 경구투여한다.

최대 연속 투여일은 7일이며 권장용량을 초과한 용량이나 장기간 사용은 피해야 한다.

16세 미만 소아에게는 투여하지 않는다.

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약의 주성분에 과민반응이 있는 환자

2) 근위축, 이완성마비, 신병증, 신부전, 위장관 궤양 환자

3) 임신부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

심질환 환자

3. 이상반응

1) 소화기계 : 상용량에서 구역, 구토, 복통, 설사가 나타날 수 있다.

2) 고용량에서 혈뇨와 결뇨가 나타나는 신장애를 일으킬 수 있으며 더 심각한 위장관계 질환을 일으킬 수 있다.

3) 약물투여후 설사가 나타나면 감량한다.

4. 일반적주의

전임상시험 결과, 사람이 1일 2회, 1회 8mg 용량을 경구투여했을 때의 노출과 근접한 농도에서 티오콜키코시드의 대사체 중 하나(SL59.0955)가 염색체이수성을 유도하는 것으로 나타났다.(예, 분열하는 세포에서 다른 염색체수) (6 기타항 참고) 염색체이수성은 배아/태아독성, 자연유산, 남성생식능력감퇴 및 암의 잠재적 위험인자인 최기형성의 위험인자로 간주된다. 이에 권장용량을 초과하는 용량 또는 장기간 사용은 피해야 한다.(용법용량항 참고)

임신가능성의 잠재적 위험 및 효과적인 피임방법이 뒤따라야 함을 환자에게 주의 깊게 알려야 한다.

5. 임신부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신부에서 티오콜키코시드 사용에 대한 자료는 제한적이다. 그러므로 배아 및 태아의 잠재적인 위험성은 알려지지 않았으나, 동물실험에서 최기형 효과가 나타났다.(6. 기타항 참고) 이 약은 임신부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 금기이다. (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것항 참고)

2) 이 약은 모유중으로 이행되므로 수유부에는 투여를 중단한다.

3) 랫드에서 수행된 생식시험 결과, 임상효과를 유도하지 않는 12mg/kg까지의 용량에서 생식장애가 나타나지 않았다. 티오콜키코시드 및 그 대사체들은 사람 생식장애의 위험인자인 염색체이수성 활성을 나타낸다.

6. 기타

<약리학적 특성>

1) 약물동태학적 특성

(1) 흡수

- 경구투여 후, 혈장에서 티오콜키코시드가 검출되지 않았고 활성대사체인 SL18.0740 및 비활성대사체인 SL59.0955만 검출되었다.

두 대사체의 최고혈장농도는 티오콜키코시드 투여 1시간 후에 나타났다. 8mg 단회 경구투여 시 SL18.0740의 최고혈중농도 및 AUC는 각각 약 60ng/mL 및 130 ng.h/mL이었다. SL59.0955의 최고혈중농도는 약 13ng/mL 및 AUC 범위는 15.5ng.h/mL(3시간까지) ∼ 39.7ng.h/mL(24시간까지)였다.

- 근육주사 투여 후, 티오콜키코시드의 최고혈중농도는 30분에서 나타나며, 4mg 용량 투여 후 113 ng/mL, 8mg 용량 투여 후 175ng/mL로 나타났다. 이에 상응하는 AUC는 각각 283 및 417 ng.h/mL였다.

약리학적으로 활성대사체인 SL18.0740은 또한 5시간 투여 후 11.7 ng/mL의 낮은 농도로 나타났으며, AUC는 83 ng.h/mL였다.

비활성대사체인 SL59.0955에 대한 자료는 없다.

(2) 분포

- 티오콜키코시드의 겉보기 분포용적은 근육주사 8mg 투여 후 약 42.7L로 예측된다. 두 대사체에 대한 자료는 없다.

(3) 생체내변화(Biotransformation)

- 경구투여 후, 티오콜키코시드는 alycon-3-demethyltiocolchine 또는 SL59.0955로 처음 대사된다. 이 단계는 이 투여경로에서 미변화된 티오콜키코시드 결여로 설명되는 장 대사에 의해 주로 일어난다.

SL59.0955는 티오콜키코시드와 동등한 약리학적 활성을 나타내는 SL18.0740으로 글루코콘쥬게이션화되며, 티오콜키코시드 경구 투여 후 약리학적 활성을 지원한다. SL59.0955는 또한 didemethyl-thiocolchicine으로 탈메칠화된다.

(4) 배설

- 경구투여 후 총 방사선활성은 소변배설의 경우 오직 20%인데 비해 주로 변을 통해 배설된다.(79%) 미변화된 티오콜키코시드는 소변이나 변으로 배설되지 않았다. SL18.0740 및 SL59.0955는 소변 및 변에서 나타난 반면, didemethy-thiocolchicine은 오직 변에서만 나타났다.

티오콜키코시드 경구투여 후 S:18.0740 대사체는 3.2 ∼ 7 시간 범위의 겉보기 반감기로 배설되며, SL59.0955는 평균 0.8시간의 반감기로 배설되었다.

- 근육투여 후 티오콜키코시드의 겉보기 반감기는 1.5 시간이며, 청소율은 19.2L/h이다.

2) 전임상자료

티오콜키코시드는 랫드에서 2mg/kg/day 용량 이하로 반복투여했거나 영장류에서 2.5mg/kg/day 용량 이하로 반복투여했을 때 랫드 및 영장류 둘 다 6개월까지 독성이 관찰되지 않았으며, 영장류에서 근육주사경로로 4주간 0.5mg/kg/day 용량으로 반복투여했을 때 독성이 관찰되지 않았다.

고용량의 티오콜키코시드는 개에서 구토를, 랫드에서 설사를, 설치류 및 비설치류에서 경련을 유도하였다.

티오콜키코시드를 반복투여했을 때, 경구투여경로에서 위장관계장애(장염, 구토)를, 근육투여경로에서 구토를 유도하였다.

티오콜키코시드는 복귀돌연변이 시험, 체외염색체이상시험 및 체내 소핵시험에서 유전독성이 관찰되지 않았다.

글루코콘쥬게이션된 주요 대사체인 SL18.0740은 복귀돌연변이시험에서 유전독성이 관찰되지 않았다; 그러나 체외 소핵시험(사람 림프구 사용) 및 체내 소핵시험에서 유전자 변이가 양성으로 나타났으며, 대부분 염색체이수성 특성을 제시한다. SL18.0740의 염색체이수성 효과는 치료용량에서 사람혈장에서 얻어진 농도보다 더 높은 시험관 내(in vitro) 시험에서의 농도와 생체 내(in vivo) 시험에서의 AUC 혈장 노출에서 얻어졌다.

경구투여 후 주로 형성되는 아글리콘 대사체(3-demethylthiocolchicine-SL59.0955)는 체외 소핵시험(사람 림프구 사용) 및 체내 소핵시험에서 유전자 변이가 양성으로 나타났으며, 대부분 염색체이수성 특성을 제시한다. SL59.0955의 염색체이수성 효과는 경구로 8mg을 일일 2회 투여한 치료용량에서 사람혈장에서 얻어진 농도와 근접한 시험관 내(in vitro) 시험에서의 농도 및 생체 내(in vivo) 시험에서의 노출에서 얻어졌다. 세포분열에서 염색체이수성 효과는 홀배수체세포를 야기한다. 염색체이수성은 염색체수 수정 및 이형접합성 손실로, 생식세포에 대한 영향으로 최기형성, 배아독성/자연유산, 남성 생식능력 감퇴의 위험인자로 인식되며, 체세포에 대한 영향으로 암의 잠재적인 위험 인자로 인식된다. 근육주사 투여 후 아글리콘 대사체의 존재(3-dimethylthiocolchicine-SL59.0955)는 평가되지 않았다.

랫드에서 티오콜키코시드를 일일 12mg/kg으로 경구투여했을 때 생식·발생독성을 유발한다(성장지연, 태아사망, 성별분포비율 장애). 독성효과가 없는 용량은 일일 3mg/kg이었다.

토끼에서 티오콜키코시드는 일일 24mg/kg부터 모태독성을 유발했으며, 경미한 기형이 관찰되었다(갈비뼈과잉, 뼈형성지연).

랫드에서 수행된 생식능력 시험 결과, 임상적 효과를 유도하지 않은 용량단위인 일일 12mg/kg까지의 용량에서 생식능 저하가 나타나지 않았다. 티오콜키코시드 및 그 대사체는 서로 다른 농도 단위에서 사람 생식능 장애의 위험인자로 인식되는 염색체이수성 활성을 나타냈다.

잠재적인 발암성은 평가되지 않았다.

티오콜키코시드 복합제 허가사항 변경대비표

항 목	기허가사항	변경지시안
용법용량	성인 : 1회 2정 1일 2-3회 투여한다. 연령, 증상에 따라 적절히 증감한다.	1회 2정을 1일 2회 경구투여한다. 최대 연속 투여일은 7일이며 권장용량을 초과한 용량이나 장기간 사용은 피해야 한다. 16세 미만 소아에게는 투여하지 않는다.
사용상의 주의사항	1. 다음 환자에는 투여하지 말 것. 1) 이 약 및 성분에 과민증 환자 2) 근위축, 이완성마비, 신병증, 신부전, 위장관 궤양 환자 3) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 2. (생략) 3. 부작용 1)~3) (생략) <신설>	1. 다음 환자에는 투여하지 말 것. 1) 이 약의 주성분에 과민반응이 있는 환자 2) 근위축, 이완성마비, 신병증, 신부전, 위장관 궤양 환자 3) 임신부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부 (기허가사항과 동일) 3. 이상반응 1)∼3) (기허가사항과 동일) 4. 일반적주의 전임상시험 결과, 사람이 1일 2회, 1회 8mg 용량을 경구투여했을 때의 노출과 근접한 농도에서 티오콜키코시드의 대사체 중 하나(SL59.0955)가 염색체이수성을 유도하는 것으로 나타났다.(예, 분열하는 세포에서 다른 염색체수) (6. 기타항 참고) 염색체이수성은 배아/태아독성, 자연유산, 남성생식능력감퇴 및 암의 잠재적 위험인자인 최기형성의 위험인자로 간주된다. 이에 권장용량을 초과하는 용량 또는 장기간 사용은 피해야 한다.(용법용량항 참고) 임신가능성의 잠재적 위험 및 효과적인 피임방법이 뒤따라야 함을 환자에게 주의 깊게 알려야 한다. 5. 임신부 및 수유부에 대한 투여 1) 임신부에서 티오콜키코시드 사용에 대한 자료는 제한적이다. 그러므로 배아 및 태아의 잠재적인 위험성은 알려지지 않았으나, 동물실험에서 최기형 효과가 나타났다.(6. 기타항 참고) 이 약은 임신부 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게 금기이다. (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것항 참고) 2) 이 약은 모유중으로 이행되므로 수유부에는 투여를 중단한다. 3) 랫드에서 수행된 생식시험 결과, 임상효과를 유도하지 않는 12mg/kg까지의 용량에서 생식장애가 나타나지 않았다. 티오콜키코시드 및 그 대사체들은 사람 생식장애의 위험인자인 염색체이수성 활성을 나타낸다. 6. 기타 <약리학적 특성> 1) 약물동태학적 특성 (1) 흡수 - 경구투여 후, 혈장에서 티오콜키코시드가 검출되지 않았고 활성대사체인 SL18.0740 및 비활성대사체인 SL59.0955만 검출되었다. 두 대사체의 최고혈장농도는 티오콜키코시드 투여 1시간 후에 나타났다. 8mg 단회 경구투여 시 SL18.0740의 최고혈중농도 및 AUC는 각각 약 60ng/mL 및 130 ng.h/mL이었다. SL59.0955의 최고혈중농도는 약 13ng/mL 및 AUC 범위는 15.5ng.h/mL(3시간까지) ∼ 39.7ng.h/mL(24시간까지)였다. - 근육주사 투여 후, 티오콜키코시드의 최고혈중농도는 30분에서 나타나며, 4mg 용량 투여 후 113 ng/mL, 8mg 용량 투여 후 175ng/mL로 나타났다. 이에 상응하는 AUC는 각각 283 및 417 ng.h/mL였다. 약리학적으로 활성대사체인 SL18.0740은 또한 5시간 투여 후 11.7 ng/mL의 낮은 농도로 나타났으며, AUC는 83 ng.h/mL였다. 비활성대사체인 SL59.0955에 대한 자료는 없다. (2) 분포 - 티오콜키코시드의 겉보기 분포용적은 근육주사 8mg 투여 후 약 42.7L로 예측된다. 두 대사체에 대한 자료는 없다. (3) 생체내변화(Biotransformation) - 경구투여 후, 티오콜키코시드는 alycon-3-demethyltiocolchine 또는 SL59.0955로 처음 대사된다. 이 단계는 이 투여경로에서 미변화된 티오콜키코시드 결여로 설명되는 장 대사에 의해 주로 일어난다. SL59.0955는 티오콜키코시드와 동등한 약리학적 활성을 나타내는 SL18.0740으로 글루코콘쥬게이션화되며, 티오콜키코시드 경구 투여 후 약리학적 활성을 지원한다. SL59.0955는 또한 didemethyl-thiocolchicine으로 탈메칠화된다. (4) 배설 - 경구투여 후 총 방사선활성은 소변배설의 경우 오직 20%인데 비해 주로 변을 통해 배설된다.(79%) 미변화된 티오콜키코시드는 소변이나 변으로 배설되지 않았다. SL18.0740 및 SL59.0955는 소변 및 변에서 나타난 반면, didemethy-thiocolchicine은 오직 변에서만 나타났다. 티오콜키코시드 경구투여 후 S:18.0740 대사체는 3.2 ∼ 7 시간 범위의 겉보기 반감기로 배설되며, SL59.0955는 평균 0.8시간의 반감기로 배설되었다. - 근육투여 후 티오콜키코시드의 겉보기 반감기는 1.5 시간이며, 청소율은 19.2L/h이다. 2) 전임상자료 티오콜키코시드는 랫드에서 2mg/kg/day 용량 이하로 반복투여했거나 영장류에서 2.5mg/kg/day 용량 이하로 반복투여했을 때 랫드 및 영장류 둘 다 6개월까지 독성이 관찰되지 않았으며, 영장류에서 근육주사경로로 4주간 0.5mg/kg/day 용량으로 반복투여했을 때 독성이 관찰되지 않았다. 고용량의 티오콜키코시드는 개에서 구토를, 랫드에서 설사를, 설치류 및 비설치류에서 경련을 유도하였다. 티오콜키코시드를 반복투여했을 때, 경구투여경로에서 위장관계장애(장염, 구토)를, 근육투여경로에서 구토를 유도하였다. 티오콜키코시드는 복귀돌연변이 시험, 체외염색체이상시험 및 체내 소핵시험에서 유전독성이 관찰되지 않았다. 글루코콘쥬게이션된 주요 대사체인 SL18.0740은 복귀돌연변이시험에서 유전독성이 관찰되지 않았다; 그러나 체외 소핵시험(사람 림프구 사용) 및 체내 소핵시험에서 유전자 변이가 양성으로 나타났으며, 대부분 염색체이수성 특성을 제시한다. SL18.0740의 염색체이수성 효과는 치료용량에서 사람혈장에서 얻어진 농도보다 더 높은 시험관 내(in vitro) 시험에서의 농도와 생체 내(in vivo) 시험에서의 AUC 혈장 노출에서 얻어졌다. 경구투여 후 주로 형성되는 아글리콘 대사체(3-demethylthiocolchicine-SL59.0955)는 체외 소핵시험(사람 림프구 사용) 및 체내 소핵시험에서 유전자 변이가 양성으로 나타났으며, 대부분 염색체이수성 특성을 제시한다. SL59.0955의 염색체이수성 효과는 경구로 8mg을 일일 2회 투여한 치료용량에서 사람혈장에서 얻어진 농도와 근접한 시험관 내(in vitro) 시험에서의 농도 및 생체 내(in vivo) 시험에서의 노출에서 얻어졌다. 세포분열에서 염색체이수성 효과는 홀배수체세포를 야기한다. 염색체이수성은 염색체수 수정 및 이형접합성 손실로, 생식세포에 대한 영향으로 최기형성, 배아독성/자연유산, 남성 생식능력 감퇴의 위험인자로 인식되며, 체세포에 대한 영향으로 암의 잠재적인 위험 인자로 인식된다. 근육주사 투여 후 아글리콘 대사체의 존재(3-dimethylthiocolchicine-SL59.0955)는 평가되지 않았다. 랫드에서 티오콜키코시드를 일일 12mg/kg으로 경구투여했을 때 생식·발생독성을 유발한다(성장지연, 태아사망, 성별분포비율 장애). 독성효과가 없는 용량은 일일 3mg/kg이었다. 토끼에서 티오콜키코시드는 일일 24mg/kg부터 모태독성을 유발했으며, 경미한 기형이 관찰되었다(갈비뼈과잉, 뼈형성지연). 랫드에서 수행된 생식능력 시험 결과, 임상적 효과를 유도하지 않은 용량단위인 일일 12mg/kg까지의 용량에서 생식능 저하가 나타나지 않았다. 티오콜키코시드 및 그 대사체는 서로 다른 농도 단위에서 사람 생식능 장애의 위험인자로 인식되는 염색체이수성 활성을 나타냈다. 잠재적인 발암성은 평가되지 않았다.