국내 연구진이 패혈증 치료를 위한 새로운 펩타이드 치료제 후보물질 ‘스매듀신-6(Smaducin-6)’을 개발하였다. 우리나라에서 매년 약 4만명의 환자가 발생하며 쇼크를 동반한 경우 사망률이 50%를 넘으나 난치성 질환으로만 알려졌던 패혈증 치료에 한 줄기 빛이 될 것으로 기대한다.  

연구진이 개발한 치료 물질은 염증반응을 매개하는 물질(TLR4^*)이 전달되는 경로인 펠리노-1(Pellino-1)의 활성화를 저해함로써 패혈증 치료에 효과를 나타냄을 최초로 규명하였다. 

성균관대학교 자연과학대학 생명과학과 이연숙 연구교수와 박석희 교수가 수행한 이번 연구는 교육부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구지원사업(대통령 포스닥 지원사업)으로 수행되었고 분자의학 분야의 최고 권위지인 엠보 몰레큘 메디슨(EMBO Molecular Medicine)지 3월 12일자 온라인에 발표되었다.

     

연구팀은 염증을 억제하는 신호전달 단백질(TGF-beta)의 기능을 조절하는 스매드-6(Smad6) 단백질을 특정 세포 내로 이동하게 함으로써 타겟 단백질인 펠리노-1과 결합하는 형태의 신개념 치료물질인 ‘스매듀신-6’를 개발하였다.

스매드-6 단백질을 세포 내로 이동시키는 기존의 방법(TAT^*)은 단백질이 세포 전체에 퍼져 타겟 단백질과의 결합력이 낮지만, 연구팀은 단백질을 세포막과 가까운 곳에 위치하도록 조절하여 타겟 단백질과의 결합력을 높여 염증반응을 억제하는 효과를 극대화하였다. 마우스 실험 결과, 쥐 조직 내 염증수치를 낮추었으며 패혈증에 걸린 쥐의 생존율을 높이는 만족스러운 결과를 얻었다. 

티지에프-베타는 대부분의 세포에서 분비되어 세포의 성장억제, 분화, 그리고 세포사멸 등에 관여하는 것으로 알려져 있으나 티지에프-베타 신호전달 관련 유전자들의 유전자를 Knock-out 시킨 마우스들의 표현형을 보면 티지에프-베타가 항염증을 매개하는 강력한 사이토카인임을 보여주고 있다. 티지에프-베타가 Knock-out된 쥐읭 경우 전체적으로 염증반응이 유발되어 조기 사망하며, 스매드3 유전자가 Knock-out된 쥐의 경우 점막표면에서 염증 반응이 일어난다는 것이 알려져 있다. 또한 최근 연구결과들은 티제에프-베타가 항염증 활성뿐만 아니라, 여러 면역세포들의 발생과 생존, 항상성 유지 등 세포 내 면역반응에 중추적인 역할을 담당하고 있다는 것을 보여주고 있다. 이렇듯, 티지에프-베타가 면역반응에서 수행하는 역할을 아직도 많은 연구가 필요하지만 티지에프-베타 신호전달 시스템을 이용하여 선천면역을 비롯한 인체 내 면역작용을 제어하고자 하는 것은 상당히 흥미로운 주제가 될 것으로 생각하였다.

본 연구는 티지에프-베타 신호전달 경로를 구성하는 스매드6 (Smad6) 단백질에 유래된 아미노산 20개로 이루어진 펩타이드(스매듀신-6: Smaducin-6 라고 명명함)가 톨유사수용체4번 신호전달의 핵심 단백질중의 하나인 펠리노-1 (Pellino-1) 단백질에 특이적으로 결합함으로서 펠리노-1에 의해 매개되는 톨유사수용체4번 신호전달 활성을 저해하고 이를 통해 패혈증 치료 효과를 나타냄을 분자수준과 동물모델에서 증명하였다. Smaducin-6는 펠리노-1 단백질을 타겟으로 하여 개발된 패혈증 치료를 위한 최초의 펩타이드 치료제이다. 

즉 이번 연구 결과를 통하여 패혈증 치료의 새로운 타겟으로서 Pellino-1 단백질의 중요성을 검증하였고 Pellino-1 활성을 저해하는 펩타이드를 최초로 개발하여 상용화 가능성을 제시한 것이 가장 큰 연구의 의미이다. 

패혈증 동물모델에 Smaducin-6 펩타이드를 피하 주사하였을 때 전신에서 나타나는 염증 분자들의 발현 감소 및 면역세포의 세포사멸이 감소하는데 이는 Smaducin-6 펩타이드가 Pellino-1과 결합하여 Pellino-1에 의해 매개되는 톨유사수용체4번 신호전달 복합체 형성이 억제됨으로서 일어남을 증명하였다.

본 연구결과는 박석희 교수 연구팀이 2006년 네이쳐 이뮤놀로지(Nature Immunology)에 발표한 기초 연구 결과를 실제 마우스 질환 모델에 적용한 경우로서 향후 패혈증뿐만 아니라 톨유사수용체4번이 비정상적으로 활성화된 염증성 질환에도 적용 가능성이 매우 높을 것으로 사료된다.

이번 연구결과는 한국연구재단의 바이오의료기술개발 사업과 대통령포스트닥 지원사업(이연숙 박사)을 통해 이루어졌다.

신약 개발을 위한 노력은 국내 바이오 관련 산업에 있어 커다란 도움이 될 것으로 예측될 뿐 아니라 만성 염증성 질환(패혈증, 천식, 대장염, 류마티스 등)들이 제약 시장에서 차지하는 비중이 매우 크다는 것을 감안할 때 국가 경제적으로 상당한 가치가 있을 것이라 판단된다.

기존 패혈증 치료제 중 톨유사수용체4번을 타겟으로 한 임상실험이 실패함으로서 새로운 패혈증 치료 타겟이 필요하였음. 본 연구는 톨유사수용체4번이 아닌 톨유사수용체4번 신호를 매개하는 새로운 단백질인 Pellino-1을 타겟팅하는 새로운 펩타이드 치료제임.

난치성 질환인 패혈증 뿐만 아니라 톨유사수용체4와 Pellino-1 단백질이 관여하는 다양한 염증성 질환에의 적용이 가능함

현재 바이오의료기술개발사업 중의 하나인 기초연계후보물질 발굴 사업에서 본 연구진이 개발한 스매듀신-6에 대한 최적화 작업이 진행 중에 있으며 추후 전임상 및 임상 실험을 고려할 때 5년-8년의 시간이 필요할 것으로 전망됨

패혈증은 환자마다 질환 특성이 다양하기 때문에 임상실험을 위한 주의 깊은 디자인이 선행될 필요가 있으며 의학화학 전문가등이 참여함으로서 개발된 펩타이드의 효능 향상과 최적화 작업이 심도있게 진행될 필요가 있음.

본 연구는 2006년 본 연구진이 Nature Immunology에 발표한 기초 연구 결과가 실제 질환 치료에 적용이 가능한지에 대한 학문적 의문과 기초 연구의 실용화를 위한 기초과학자로서의 의무감에서 시작됨

기초연구에 대한 투자가 헛되지 않는다는 것을 증명하기 위해 순수하게 국내에서 수행한 연구 결과를 이용하여 인체 질환에 대한 치료제 개발 성공사례를 만들고 싶음.

철저하게 사이언스에 몸바치겠다는 사명감과 스스로에 대한 자신감을 가지길 바람.

인체 내에서 발현되는 사이토카인의 일종으로서 면역세포의 분화,   항염증 반응 등을 매개하고 또한 암발생 및 전이에도 중요한 역할   을 한다고 알려짐

TGF-beta 신호전달을 억제하는 단백질로서 알려져 있으며 톨유사수용체4번의 활성을 억제하는 분자적 기전이 존재함이 보고되어 있음.

외부 병원체를 인식하는 수용체의 일종으로서 특히 대장균과 같은   그람음성 세균을 인식하여 생체 내에서 염증 반응을 유도하는 것   으로 알려짐

톨유사수용체4번에 의해 매개되는 신호전달 경로를 구성하는 단백   질중의 하나로서 최근 많은 연구가 진행되고 있는 것으로 알려짐

TLR4 신호전달(IL-1R/TLR4 signaling pathway)의 경우 리간드(ligand)가 결합하게 되면 하위 신호 단백질들인 IRAK1, IRAK4, TRAF6, Pellino1, MyD88이 서로 하나의 복합체를 형성하여 염증반응을 일으키게 된다. 하지만 이러한 신호체계가 조절되지 못하고 계속적인 반응이 이루어질 경우 우리 몸속에서 염증 과다 현상이 일어나 질병을 유발하게 된다. 하지만 TGF-b에 의해 증가되는 Smad6 (Smaducin-6) 단백질은 pellino1 단백질과 결합함으로써 TLR4 하위 신호 단백질들의 복합체 형성을 억제시키게 된다. 이로써 몸속의 과다염증반응을 억제시켜줌으로써 질병으로부터 보호할 수 있게 된다.

그림2. 단백질을 세포 내로 이동시키는 방법에 따른 세포 내 단백질 위치를 보여주는 그림.

(a) 본 연구진이 사용한 스매듀신6를 세포에 처리한 경우 (b) TAT 방법을 사용하여 세포에 처리한 경우.