수지상 세포 (Dendritic cells (DCs) 는 가장 강력한 항원제시 세포 (antigen-presenting cells , APCs)로 교차 제시를 통해 MHC-I 에 제한적으로 세포독성 T 세포 (cytotoxic T cells (CTLs)를 자극할 수 있다. 그러나 최근 연구 결과는 아직까지 밝혀져 있지 않은 다른 종류의 APC 도 T 세포를 자극할 수 있음을 제안하고 있다. 이러한 APCs를 동정하기 위해 독일 루드윅 맥시밀리안 뮌헨 대학 (Ludwig-Maximilian University of Munich)의 토마스 브로커 (Thomas Brocker) 교수 연구팀은 아데노 바이러스 벡터 (adenoviral (rAd) vectors)가 DCs를 감염시키지 않고 CD169+ 대식 세포(macrophages, MPs)의 축적을 선택적으로 유도하는 현상을 발표했다. DC가 결핍된 생쥐에서 CD169+ MPs 의 감염은 테스트된 모든 에피톱(epitopes)에 특정한 CTLs를 자극하기에 충분했다. 반대로 교차 제시 DCs에 배타적으로 의존적인 CTL 반응들은 MHC-I에 강력하게 부착되는 펩타이드에 의해서만 활성화되었다. DCs와 MPs 모두가 없는 경우 어떠한 CTL 반응들은 자극될 수 없었다. 따라서 CD169+ MPs는 CTL 반응들에 현저히 기여하는 APCs 로 고려될 수 있다.
수지상 세포들(Dendritic cells, DCs)은 다른 세포들과 비교해 볼 때 강력한 T 세포 활성화 능력을 갖고 있는 것으로 알려져 있어 가장 강력한 항원 제시 세포 (antigen-presenting cells, APCs)로 고려되고 있다. DCs가 결핍된 생쥐를 이용한 실험은 다양한 감염과 면역 연구를 통해 이러한 결과를 지원하고 있다. 또한 DCs 는 MHC I 를 통해 외부 항원을 CD8+ T 세포에 효과적으로 제시하는 기능을 갖고 있다.
반대로 MPs는 식세포작용 (phagocytosis)과 분해를 통해 확산되는 병원균을 제한하는 선천성 면역 시스템의 세포들로 알려져 있다. MPs는 림프절의 피막 밑의 사이너스(sinus)와 마지널 존(marginal zone)과 비장의 적비수 지역(red pulp areas)과 같은 입구에서 병원체들을 취득하고 여과를 한다. 타입 I 인터페론의 생산과 함께 CD169+ 마지널 존의 금속 선호성 ( metallophilic) MPs는 취득된 바이러스의 복제를 제한하여 바이러스 항원을 수액성 반응을 위해 B 세포와 CD8+ T 세포들의 교차 반응을 위해 DC에 각각 전달하는 역할을 수행한다. T 세포 자극에서 MPs 의 관여는 항원 획득, 증폭과 재분배에 제한되어 있었다.
생체 내에서 MP의 기능을 분석하기 위해 CD11c-디프테리아 톡신 (diphteria toxin, DT) 수용체(DTR) 의 유전자 변형 생쥐를 사용했지만 이 모델은 DCs 와 단핵구 (monocytes)/MP 도 DT의 처리를 통해 제거된다. CD169+ MPs 가 결여된 생쥐를 이용한 연구는 림프절에서 Ag ovalbumin (OVA) 에 특정한 CD8+ T 세포의 교차 제시를 통해 MPs의 역할을 제시하고 있다. 또 다른 연구는 DCs가 결여된 생쥐에서 MPs 가 수용성 OVA 단백질을 교차 제시할 수 없다는 반대 결과를 보고했다. DC 에 의한 교차 제시는 종양이나 바이러스 항원에 대한 CTL 세포 반응을 유도하는 것으로 알려져 있지만 생체 내에서 교차 제시의 중요성은 여전히 논쟁의 이슈가 되고 있다.
MPs 와 DCs 의 역할을 결정하기 위해 연구팀은 DCs는 결여되어 있지만 MPs의 모든 아형이 보존된 생쥐 모델을 이용했다. 연구팀은 직접적으로 감염된 CD169+ MPs 의 존재가 교차 제시 DCs 에 의해 커버되지 않은 에티톱의 인지를 포함하여 CTLs 를 자극하기에 충분했다. 반대로 단지 DCs 가 MPs 의 참여 없이 CTL을 제시 자극할 때 CTL 레퍼토어가 불완전하고 MHC-I 에 강력하게 상호작용하는 몇 몇 펩타이드만을 인지하도록 편향되었다. 이번 결과는 마지널 존에서 항원의 대부분을 분리시키는 CD169+ MPs가 존재하는 조건에서 CD169+ MPs와 DCs 간의 서로 다른 역할을 보여주고 있다. 이러한 조건에서 주변의 DCs 가 교차 제시에 의존하고 제한된 항원 특이성을 갖는 CTLs를 자극한다고 할 수 있다고 연구팀은 설명하고 있다.
CD169+ macrophages are sufficient for priming of CTLs with specificities left out by cross-priming dendritic cells
Caroline A. Bernharda, Christine Rieda, Stefan Kochanekb, and Thomas Brockera,1
Abstract
Dendritic cells (DCs) are considered the most potent antigen-presenting cells (APCs), which directly prime or cross-prime MHC I-restricted cytotoxic T cells (CTLs). However, recent evidence suggests the existence of other, as-yet unidentified APCs also able to prime T cells. To identify those APCs, we used adenoviral (rAd) vectors, which do not infect DCs but selectively accumulate in CD169+ macrophages (MPs). In mice that lack DCs, infection of CD169+ MPs was sufficient to prime CTLs specific for all epitopes tested. In contrast, CTL responses relying exclusively on cross-presenting DCs were biased to selected strong MHC I-binding peptides only. When both DCs and MPs were absent, no CTL responses could be elicited. Therefore, CD169+ MPs can be considered APCs that significantly contribute to CTL responses.
