유럽심장학회(ESC)에서 비판막성 심방세동(NVAF) 환자 대상 미국 실생활 연구 결과 발표
비교 분석 통해 와파린 등 대비 유의미한 출혈 감소 효과 나타내
브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS)와 화이자는 비판막성 심방세동(NVAF) 환자를 대상으로 실시된 5건의 미국 실생활 연구 데이터(Real-world Data) 결과를 2015 유럽심장학회(ESC)에서 발표했다. 이들 연구는 일상적인 진료 환경에서 와파린, 리바록사반, 다비가트란 대비 엘리퀴스(성분명: 아픽사반)의 주요 출혈과 모든 출혈, 입원, 또는 출혈 관련 30일 재입원 같은 다양한 출혈 관련 결과의 위험을 비교하는 방식으로 진행되었다. [i],[ii],[iii],[iv],[v] 결과는 인구학적 및 임상적 특징에 있어 차이를 해결하기 위해 조정되었다.
주요 출혈을 평가한 3건의 분석에서 엘리퀴스 요법은 와파린이나 리바록사반 요법에 비해 주요 출혈 위험이 상당히 낮은 것으로 나타났다. (특정 환자 코호트에 대해, 주요 출혈에 대한 정의 및 연구 일정 상이). i,ii,iv 해당 연구에서 주요 출혈 발생 위험에 있어 엘리퀴스와 다비가트란 사이에 유의한 차이는 발견되지 않았다.
2건의 분석은 항응고제 치료를 처음 시작한 비판막성 심방세동 환자들 사이에서 모든 원인에 의한 입원과 출혈 관련 30일 재입원을 각각 평가했다. iv, v 이들 분석에서 엘리퀴스 요법은 리바록사반과 다비가트란 요법에 비해 모든 원인에 의한 입원 위험이 더 낮았던 것으로 나타났다. 특히 엘리퀴스로 치료 받은 환자는 리바록사반 치료에 비해 출혈 관련 30일 재입원을 경험할 가능성이 더 낮았다. 엘리퀴스로 치료를 시작한 비판막성 심방세동 환자와 다비가트란 치료를 시작한 환자 사이에 30일 재입원에 있어 유의한 차이는 관찰되지 않았다.iv,v
더글라스 매니온(Douglas Manion) 브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS) 스페셜티 개발 부문 총괄은 “BMS와 화이자는 세계 최대 규모이자 가장 영향력 있는 심혈관 관련 학회 중 하나인 이번 학회를 통해 실생활 연구 데이터를 발표하게 되어 기쁘다”면서 “연구 결과는 실제 일상적인 진료에서 엘리퀴스 사용과 관련된 중요한 정보를 제공하며, 무작위 임상시험과 더불어 실생활 연구 데이터의 중요성을 입증하는 것”이라고 전했다.
화이자 글로벌 혁신제약사업부문 의학부 총괄을 맡고 있는 로리 오코너(Rory O’Connor, M.D.) 수석 부사장은 “비판막성 심방세동 환자의 실생활 연구 데이터를 평가한 이들 분석 결과는 실생활 연구 환경에서 엘리퀴스의 안전성 프로파일에 관한 추가적인 정보를 제공한다”라고 밝히며, “실생활 연구 데이터는 의약품이 일상 진료에서 승인된 적응증에 대해 어떻게 작용하는지에 관한 추가적인 정보를 제공함으로써 무작위 임상시험 데이터를 보완하는 잠재력이 있다”고 설명했다.
실생활 연구 데이터 분석의 한계
새로운 경구용 항응고제(NOACs) 사이에서 효능과 안전성을 비교한 일대일 직접비교 임상시험은 존재하지 않는다. 이들 5건 분석에서 나온 결과는 환자가 무작위로 배정된 것이 아니었고, 기저선 치료군의 인구학적 특징에서 차이가 있기 때문에 표본선택의 편향 가능성으로 인한 한계가 있을 수 있다. 사건 발생률(Hazard ratio)과 승산비(Odds ratio)는 환자의 인구학적 및 임상적 특징에 맞춰 조정되었다. 보험청구 데이터베이스(claims database)를 사용하는 모든 연구는 코딩 오류와 데이터 누락의 가능성이 있다. 결과는 인과관계가 아닌 통계적 연관성에 기초하여 해석되었다.
아픽사반, 다비가트란, 리바록사반, 와파린 치료를 처음 시작한 비판막성 심방세동 환자 사이에서 주요 출혈 위험의 실생활 연구 비교 - Lip GYH et al. i
이 연구는 Truven MarketScan® Commercial과 메디케어(Medicare, 미국 노인 보험 제도) 보강 데이터베이스를 활용하여 실시되었으며, 2013년 1월 1일부터 2013년 12월 31일 사이 1년의 베이스라인 기간 동안 (연구 기간: 2012년 1월 1일~2013년 12월 31일) 항응고제 치료를 처음으로 시작한 29,338명의 비판막성 심방세동 환자가 포함되었다. 전체 환자 코호트 중 2,402명(8.19%)은 엘리퀴스를, 4,173명(14.22%)은 다비가트란을, 10,050 명(34.26%)은 리바록사반을, 12,713명(43.33%)은 와파린을 복용했다. 와파린 요법을 시작한 환자는 연령이 더 높고, 베이스라인 평균 CHA2DS2-VASc(뇌졸중 예측지표) 점수가 높았으며 CCI(중증도 보정 지표) 도 더 높았다. 와파린 다음으로 아픽사반, 리바록사반, 다비가트란 순서였다. 사건 발생률은 환자의 인구학적 및 임상적 특징에 맞춰 조정되었다. 본 후향적 실생활 연구에서 엘리퀴스 요법으로 치료를 시작한 비판막성 심방세동 환자는 리바록사반(리바록사반 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 2.19, 95% CI: 1.26–3.79, P=0.0052) 또는 와파린(와파린 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.93, 95% CI: 1.12–3.33, P=0.018)으로 치료를 시작한 환자에 비해 주요 출혈 위험이 현격히 더 낮은 것으로 나타났다. 이 환자 코호트에서 다비가트란 치료 대비 엘리퀴스 치료를 시작한 환자와 관련된 주요 출혈 위험에 대한 비교 분석은 통계적으로 유의하지 않는 것으로 나타났다.(다비가트란 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.71, 95% CI: 0.94–3.10, P=0.079)
아픽사반, 다비가트란, 리바록사반으로 치료 받은 비판막성 심방세동 환자 사이에서 출혈 위험의 실생활 연구 비교: 처음 치료를 시작한 환자 및 또는 와파린에서 변경한 코호트 - Tepper P et al.ii
이 연구는 Truven Marketscan® Earlyview 데이터베이스를 사용하여 실시되었으며, 2012년 1월 1일부터 2014년 10월 31일까지 총 60,277명의 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 진행되었다. 전체 환자 코호트 중 8,785명(14.57%)은 엘리퀴스를, 20,963명(34.78%)은 다비가트란을, 30,529명(50.65%)은 리바록사반을 복용했다. 본 후향적 실생활 연구에서 엘리퀴스로 치료를 시작하거나 와파린에서 엘리퀴스로 치료제를 변경한 환자들은 처음 6개월 치료 기간 동안 리바록사반으로 치료를 시작했거나 와파린에서 리바록사반으로 변경한 환자에 비해 주요 출혈(리바록사반 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.36, 95% CI: 1.23–1.52), 임상적으로 의미있는 비주요(CRNM) 출혈(리바록사반 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.43, 95% CI: 1.34–1.54), 모든 출혈(리바록사반 vs. 엘리퀴스 – 조정된 위험비: 1.41, 95% CI: 1.32–1.50) 위험이 상당히 낮은 것으로 나타났다. 이 환자 코호트에서 3개 출혈의 연관 위험은 다비가트란 치료를 시작한 환자에서 엘리퀴스에 비해 통계적으로 유의하지 않는 것으로 나타났다.(다비가트란 vs. 엘리퀴스 – 주요 출혈 – adjusted hazard ratio [HR]: 0.99, 95% CI: 0.88–1.10), (다비가트란 vs. 엘리퀴스 – CRNM – adjusted hazard ratio [HR]: 1.07, 95% CI: 0.98–1.15), (다비가트란 vs. 엘리퀴스 – 모든 출혈 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.06, 95% CI: 0.99–1.13).
주요 출혈과 임상적으로 의미 있는 비주요(CRNM) 출혈에 대한 하위분석에서 엘리퀴스 요법은 다음에 대한 위험이 상당히 낮은 것으로 나타났다.
·리바록사반 대비 두개내 관련 주요 출혈 (리바록사반 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.47, 95% CI: 1.07–2.01)
·리바록사반 대비 위장 관련 주요 출혈 (리바록사반 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.54, 95% CI: 1.26–1.89)
·리바록사반과 다비가트란 대비 위장 관련 CRNM 출혈 (리바록사반 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.48, 95% CI: 1.31–1.69), (다비가트란 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.24, 95% CI: 1.08–1.42)
이 환자 코호트에서 다비가트란으로 치료를 시작한 환자에서 엘리퀴스 대비 주요 출혈에 대한 하위분석은 통계적으로 유의하지 않은 것으로 나타났다.(다비가트란 vs. 엘리퀴스 – 두개내 주요 출혈 - adjusted hazard ratio [HR]: 1.17, 95% CI: 0.83–1.63), (다비가트란 vs. 엘리퀴스 – 위장 주요 출혈 - adjusted hazard ratio [HR]: 1.05, 95% CI: 0.85–1.30)
아픽사반, 다비가트란, 리바록사반, 와파린을 처방 받은 비판막성 심방세동 환자 사이에서 실생활 연구 출혈 위험: 전자 의료기록 분석 – Lin I et al. iii
이 연구는 Humedica 전자 의료기록 데이터베이스를 활용하여 실시되었으며, 2013년 1월 1일부터 2014년 6월 30일 사이에 항응고제 치료를 처음 받은 35,757명의 비판막성 심방세동 환자가 포함되었다. 추적관찰 기간은 최대 6개월이었다. 전체 환자 코호트 중 2,038명(5.70%)은 엘리퀴스를, 6,407명(17.92%)은 리바록사반을, 2,440명(6.82%)은 다비가트란을, 24,872명(69.56%)은 와파린을 복용했다. 본 후향적 실생활 연구에서 엘리퀴스로 치료를 처음 시작한 비판막성 심방세동 환자는 리바록사반(리바록사반 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.46, 95% CI: 1.23–1.75) 또는 와파린(와파린 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.34, 95% CI: 1.13–1.58)으로 치료를 시작한 환자에 비해 모든 출혈 위험이 상당히 낮은 것으로 나타났다. 이 환자 코호트에서 엘리퀴스와 다비가트란 사이에 모든 출혈의 연관 위험에 있어 유의한 차이는 관찰되지 않았다(다비가트란 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 0.91, 95% CI: 0.73–1.13).
이 연구에서 대부분의 환자는 각각의 새로운 경구용 항응고제(NOAC)의 표준 용량을 복용했다. 분석에 포함된 2,038명의 엘리퀴스 환자에서 용량을 구분했을 때 53.2%는 5 mg, 11.7%는2.5 mg용량이었으며, 35.1%는 용량 정보가 누락된 경우였다. 6,407명의 리바록사반 환자에서 용량을 구분했을 때 49.9% 는 20 mg, 7.4%는 10 mg 용량이었으며, 30.9%는 용량 정보가 누락된 경우였다. 2,440명의 다비가트란 환자에서 용량을 구분했을 때 70.6%는 150 mg, 14.0%는 75 mg 용량이었으며, 15.4%는 용량 정보가 누락된 경우였다. [vi]
과거 경구용 항응고제 치료 경험이 없으면서 새로운 경구용 항응고제(NOAC) 치료를 처음 받는 비판막성 심방세동 환자 사이에서의 주요 출혈, 입원율, 의료 비용 – Deitelzweig et al .iv
이 연구는 PharMetrics Plus 데이터를 통해 확인된 내용에 따라 2012년 1월부터 2014년 1월까지 신규 경구용 항응고제 치료를 처음 시작한 9,150명의 비판막성 심방세동 환자로 이루어진 미국 전역에 걸친 표본을 활용하여 실시되었다.
전체 환자 코호트 중 15.02%는 엘리퀴스를, 61.4% 는 리바록사반을, 23.5%는 다비가트란을 복용했다. 이 후향적 실생활 연구에서 엘리퀴스로 치료를 시작한 환자는 리바록사반으로 치료를 시작한 환자에 비해 주요 출혈 위험이 상당히 낮은 것으로 나타났다(리바록사반 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.8, 95% CI: 1.4–2.2, P<0.0001). 이 환자 코호트에서 엘리퀴스와 다비가트란 사이에서 주요 출혈의 연관 위험에 있어 유의한 차이는 관찰되지 않았다(다비가트란vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.27, 95% CI: 0.98–1.7, P=0.07). 또한, 엘리퀴스 치료 환자는 리바록사반(리바록사반 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.6, 95% CI 1.3–1.9)과 다비가트란(다비가트란 vs. 엘리퀴스 – adjusted hazard ratio [HR]: 1.4, 95% CI: 1.1–1.7) 치료를 시작한 환자에 비해 모든 원인에 의한 입원 위험이 더 낮은 것으로 나타났다. 엘리퀴스 치료(($3,581)는 다비가트란($4,236; P<0.0001)과 리바록사반(($4,144; P<0.0001)에 비해 과거 항응고제 치료 경험이 없는 비판막성 심방세동 환자 사이에서 전체적으로 의료비용이 더 낮았다.
신규 경구용 항응고제로 치료 받고 있는 비판막성 심방세동 환자 사이에서 미국 전자 의료기록 데이터베이스를 사용한 출혈 관련 병원 재입원의 초기 평가 – Deitelzweig et al. v
이 연구는 Cerner Health Facts 병원 데이터에서 확인된 내용에 따라2012년 1월 1일부터 2014년 8월 31일 사이에 미국에서 신규 경구용 항응고제로 치료 받은 14,201명의 비판막성 심방세동 입원 환자 사이에서 출혈 관련 병원 재입원을 분석하는 방식으로 실시되었다. 전체 환자 코호트 중 1,813명은 엘리퀴스를, 6,637명은 리바록사반을, 5,751명은 다비가트란을 복용했다. 이 후향적 실생활 연구에 따르면 엘리퀴스로 치료를 시작한 환자는 리바록사반으로 치료를 시작한 환자에 비해 출혈 관련 30일 재입원을 경험할 가능성이 상당히 낮은 것으로 나타났다.(리바록사반 vs. 엘리퀴스 – adjusted odds ratio [OR]: 1.68, (P=0.03) 이 환자 코호트에서 엘리퀴스와 다비가트란 사이에 출혈 관련 30일 재입원의 가능성에 대한 유의한 차이는 관찰되지 않았다.(다비가트란 vs. 엘리퀴스 – adjusted odds ratio [OR]: 1.33 (P=0.25)
심방세동은 가장 흔히 발생하는 심장 부정맥(불규칙한 심장박동) 질환이다.[vii] 2010년, 유럽에서만 600만 명 이상이 심방세동을 앓고 있는 것으로 추산되고 있다.vi 일생 동안 심방세동에 걸릴 위험은 40세 이상 성인의 경우 약 25% 정도이다.[viii] 심방세동 환자에 있어 가장 중대한 건강상의 문제 중 하나가 뇌졸중 위험 증가로, 심방세동 환자는 그렇지 않은 사람에 비해 뇌졸중 위험이 5배나 높다.[ix] 또한, 심방세동 관련 뇌졸중은 30일 연관 사망률 24%와 1년 내 사망 가능성 50%로 다른 뇌졸중에 비해 더 중증인 경향이 있다.[x]
엘리퀴스(Eliquis®)는 경구용 혈액 응고인자 Xa 억제제로, 중요한 혈액 응고 단백질인 Xa 인자를 억제하여 트롬빈 생성과 혈액 응고를 막아준다. 엘리퀴스는 7건의 3상 임상시험에서 나온 결과를 비롯한 효능 및 안전성 데이터에 기초하여 국내에서 비판막성 심방세동(NVAF) 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 감소시키는 용도, 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인 환자에서 정맥혈전색전증의 예방 용도, 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료 용도, 초기 치료 이후 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 재발 위험을 감소시키는 용도로 국내 승인받은 처방의약품이다.[xi]
BMS/화이자 협력에 대해
2007년 화이자와 브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS)는 브리스톨-마이어스 스퀴브가 발견한 경구용 항응고제 연구 신약인 아픽사반의 개발과 상용화를 위해 글로벌 협력을 체결했다. 이 같은 글로벌 제휴를 통해 심혈관 치료제 개발과 상용화 분야에서 브리스톨-마이어스 스퀴브가 오랫동안 쌓은 장점과 심혈관 의약품 분야에서 화이자가 보유하고 있는 글로벌 차원의 규모와 전문성이 결합되고 있다.
References
[i] Lip G et al. Real-world comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients newly initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban or warfarin. Eur Heart J. 2015;36:Abstract Supplement 1085.
[ii] Tepper P et al. Real-world comparison of bleeding risks among non-valvular atrial fibrillation patients on apixaban, dabigatran, rivaroxaban: cohorts comprising new initiators and/or switchers from warfarin. Eur Heart J. 2015;36:Abstract Supplement 339.
[iii] Lin I et al. Real-world Bleeding Risk among Non-Valvular Atrial Fibrillation (NVAF) Patients Prescribed Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban and Warfarin: Analysis of Electronic Health Records. Eur Heart J. 2015;36:Abstract Supplement 1084.
[iv] Deitelzweig S et al. Major Bleeding, Hospitalization Rates and Healthcare Costs among Non-Valvular Atrial Fibrillation Patients Naïve to Oral Anticoagulation and Newly Treated with Novel Oral Anticoagulants. Eur Heart J. 2015;36:Abstract Supplement 338.
[v] Deitelzweig S et al. Early Assessment of Bleeding-Related Hospital Readmissions among Non-Valvular Atrial Fibrillation Patients Treated with the New Oral Anticoagulants Using an Electronic Medical Record Database in the U.S. Eur Heart J. 2015;36:Abstract Supplement 1083.
[vi] Masseria C, et al. Clinical and demographic characteristics according to dosage among nonvalvular atrial fibrillation patients newly initiated on novel oral anticoagulants. European Heart Journal. 2015;36:Abstract Supplement 1079.
[vii] Camm JA, Kirchhof P, Lip G, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2010;31:2369-2429.
[viii] Kannel WB, Benjamin EJ. Status of the Epidemiology of Atrial Fibrillation. Med Clin N Am. 2008; 92: 17-40.
[ix] Camm JA, Kirchhof P, Lip G, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
[x] Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke. 2005; 36:1115-1119.
[xi] Eliquis Summary of Product Characteristics. 2015.
