미래창조과학부(장관 최양희)는 “급성 심근경색 및 심장마비를 유발하는 고위험 동맥경화반^*을 조기에 진단할 수 있는 표적 영상 진단기술이 국내 연구진에 의해 개발되었다”고 밝혔다.  

    

김진원 교수(고려대), 박경순 박사(기초과학지원연구원) 등 공동연구팀은 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구) 지원으로 연구를 수행했으며 본 연구 결과는 세계적 권위의 학술지 사이언티픽 리포트(Scientific Reports) 3월 7일자에 게재되었다. 

  o 논문명과 저자 정보는 다음과 같다.  

   

- 논문명 : Intravascular optical imaging of high-risk plaques in vivo by targeting macrophage mannose receptors  

   

- 저자 정보 : 김진원(공동교신저자, 고려의대 교수), 오왕열(공동교신저자, KAIST 교수), 유홍기(공동교신저자, 한양대 조교수), 김지박(공동제1저자, 고려의대 박사과정), 박경순(공동제1저자, 기초과학지원연구원 춘천센터 선임연구원), 류지흔(공동제1저자, 카이스트 박사과정), 이재중(공동제1저자, 고려의대 박사과정) 

□ 논문의 주요 내용은 다음과 같다. 

  

심혈관 질환으로 인한 사망률을 낮추기 위해 최근 관상동맥 내 고위험 동맥경화반을 조기에 정밀 영상 진단하여 개인별 맞춤 치료에 이용하려는 연구가 전 세계적으로 시도되고 있다. 

고위험 동맥경화반은 내부 괴사조직^*이 크고, 병변을 둘러싼 보호섬유막 조직^*이 얇으면서 대식세포의 침투로 인한 염증 반응을 보이는 것이 특징이다. 염증 반응 정도가 심한 경우 보호섬유막 조직이 녹아 파열되면 혈관을 막히게 하여 심근경색과 심장마비를 일으킨다. 하지만 현재 임상에서 이용되고 있는 영상 진단법은 혈관의 좁아진 정도와 동맥경화반의 형태적 변화만 매우 제한적으로 볼 수 있다. 특히 심장마비의 상당수는 협착 정도가 심하지 않은 부위에서도 예기치 않게 발생하므로 현재의 영상기법으로는 조기에 정밀한 예측이 어려운 실정이다.  

       

   

연구팀은 이전 선행연구를 통해 인도시아닌그린(ICG)^*을 이용한 분자영상과 혈관 내 미세구조를 동시에 볼 수 있는 카테터 융합 영상기술^*을 개발한 바 있다. (2016.2.1.보도) 인도시아닌그린은 임상에 바로 적용이 가능한 장점이 있는 반면 동맥경화반의 여러 구성 물질에 비특이적으로 결합하는 심각한 한계점을 가지고 있었다. 이번 연구에서는 이러한 문제점을 해결하기 위해 특정 세포를 정밀 표적하는 영상기술을 개발하였다.

     

   

 

연구팀은 기존연구와 차별화된 전략으로 대식세포에만 선택적으로 결합하는 근적외선 형광 물질^*을 새로이 합성하여 세포 및 소형동물, 인체와 유사한 대형동물 혈관 내 병변까지 정밀영상화 하는데 성공했다. 

     

1단계 : 생체 적합성이 뛰어난 나노물질을 기반으로 대식세포의 만노스 수용체에 표적 결합^*하여 근적외선 형광 빛을 내는 영상물질을 합성하였다. 

     

* 만노스 수용체 : 막관통형 세포 내 섭취 수용체임. 성숙한 대식세포에 존재하지만 단핵구에는 발현하지 않음. 병원체 식장용, 세포 내 신호 전달, 염증 감소, 당단백 호르몬 제거 등의 기능을 하는 것으로 알려져 있음. 

     

2단계 : 연구팀이 자체 개발한 소형동물 생체 내 영상기법을 이용하여 0.5mm에 불과한 살아 있는 생쥐 경동맥 안에 대식세포가 침투한 동맥경화반의 고해상도 분자 영상화에 성공하였으며, 영상나노물질이 동맥 경화반의 표적 세포에 특이적으로 결합한다는 것을 확인하였다. (그림1)

3단계 : 인체 내 적용을 위해 인체의 심장 혈관과 유사한 대형동물(토끼)의 혈관 내 영상 진단을 시도하였다. 나노영상물질을 안정적으로 대용량 합성하여 투여하고, 연구팀이 독자 개발하여 보유하고 있는 카테터 영상시스템을 새로운 나노영상 물질에 최적화 한 후, 인체 내 관상동맥과 유사한 토끼의 대동맥 동맥경화반의 형태적 변화와 대식세포 표적 영상을 실시간으로 융합 영상화^*하는데 성공하였다.(그림2) 

     

* 융합 영상화 : 혈관 내 병변의 미세 구조와 분자영상을 얻을 수 있는 신영상 기법  

새로운 대식세포 표적 나노영상물질을 심혈관 카테터 융합 영상 기술에 성공적으로 결합하여 심장혈관과 유사한 대형동물 혈관 내 표적 영상 실험에 성공하였다. 이에 따라 향후 인체로의 적용은 긍정적으로 예측되며, 고위험 동맥 경화반의 조기 진단을 통해 심혈관 질환 사망률 감소에 크게 기여할 것으로 기대된다. 

 

김진원 교수는 “이번 연구는 의학, 화학, 기계공학, 광학 등 다학제 연구의 결실이며, 실험용 생쥐, 대형동물(토끼)에까지 성공적으로 실험을 마치고 인체 적용 또한 조기에 이루어질 것으로 전망되어, 심혈관 질환으로 인한 사망률 감소에 기여할 것으로 기대된다“라고 연구의 의의를 설명했다. 

심혈관 질환은 전 세계적으로 주요 사망원인 중 하나로 이를 극복하기 위하여 최근 관상동맥 내 고위험 동맥경화반을 조기에 진단하는데 관심이 집중되고 있다.  

고위험 동맥경화반은 내부 괴사조직이 크고, 병변을 둘러싼 섬유막이 얇다. 특히 다수의 대식세포가 침착되어 이로 인한 염증 반응이 특징이다. 염증으로 인하여 보호 섬유막 조직이 녹아 파열되면 혈관 폐색을 일으켜 급성 심근 경색이나 심장마비를 일으키게 된다.  

그러나 현재 널리 사용 중인 관상동맥 조영술이나, 관상동맥 CT와 같은 영상 기술로는 혈관의 좁아진 정도나 동맥경화반의 대략적인 형태만 제한적으로 진단할 수 있다. 심장마비의 상당수가 협착의 정도가 심하지 않은 병변에서도 발생함을 고려할 때, 현재의 진단적 영상 기법으로는 고위험 동맥경화반을 조기에 진단하여 향후 심근경색이나 심장 마비를 예방하기에는 부족하다.  

 

김진원 교수 연구팀은 2011년 네이처 메디신(Nature Medicine)에 카테터 융합 영상 가능성을 처음 보고한 후, 2014년 미국 심장학회지인 써큘레이션 인터벤션(Circulation Intervention)에, 2016년 유럽 심장학회지인 유럽피언 하트 저널 (European Heart Journal)에 인도시아닌그린(ICG)을 이용한 연구 결과를 연이어 발표하여 고위험 동맥경화반 융합 카테터 영상화에 세계적 수준의 기술과 독보적인 경험을 가지고 있다. 이번 연구에서 연구팀은 대식세포에 특정 수용체가 풍부하게 분포되어 있음에 착안하여 이를 표적 영상화하기 위한 연구를 진행하였다. 

연구팀은 1단계로 만노스 수용체를 표적으로 하는 근적외선 표지 나노 입자를 새로 합성하였다. 이 나노 입자는 생체 적합성이 뛰어난 천연물질인 키토산을 기반으로 하여 합성되었다. 실험을 통하여 이 나노 입자들이 대식세포에 특이적으로 결합하는 것을 확인하였다. 

2단계로 연구팀은 자체 개발한 소형 동물 생체 내 영상 기법을 이용하여 0.5mm에 불과한 생쥐의 경동맥에서 염증 세포가 침투된 동맥경화반의 고해상도 분자 영상을 획득하는데 성공하였다. 또한 조직 분석을 통하여 만노스 수용체 표적 나노 입자가 동맥경화반 내 대식세포에 효과적으로 결합한다는 것을 확인하였다. 

3단계로 임상 적용을 위하여 사람의 심장 혈관과 유사한 크기인 대형동물(토끼)의 대동맥에서 실험을 진행하였다. 나노 영상 물질을 안정적으로 대용량 합성하여 토끼에 투여한 뒤 연구팀이 독자 개발하여 보유하고 있는 고속·고해상 삼차원 광단층-분자 영상 카테터 영상 시스템을 새로운 나노물질에 최적화하도록 설계를 변경 적용하였다. 영상 실험을 통해 인체 내 관상동맥과 유사한 살아 있는 토끼의 대동맥 동맥경화반에서 동맥경화반의 형태 및 대식세포를 동시에 실시간 융합 영상화 하는데 성공하였다.  

마지막으로 만노스 수용체 표적 나노 물질을 주입받은 동물에서 장기 손상이나 염증 물질 증가 등이 나타나지 않아 나노 물질이 생체 내에서 독성을 나타내지 않음을 확인하였다.  

인체 심장 혈관과 유사한 대형동물의 혈관 내에서 고위험 동맥경화반의 표적 융합 영상에 성공하여 향후 임상 적용 전망을 밝게 하였다. 

본 영상 기술이 성공적으로 임상에 적용되면 고위험 동맥경화반의 조기 진단이 가능해져 심혈관 질환 사망률 감소에 크게 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 

이 기술은 순수 국내 다학제 연구진의 융합연구를 통해 개발되었다. 이미 특허 출원 및 등록이 완료되어 빠른 시간 내 상용화를 거쳐 글로벌 영상기기 사업으로 진출할 수 있을 것으로 기대된다. 

실제 임상에서 많은 환자를 접하고 치료하면서 관상동맥 조영술과 같은 현재의 단순 영상 진단 기술로는 향후 치명적인 합병증의 발생 여부와 예후를 예측할 수 없었다. 따라서 본 연구팀에서는 고위험 동맥경화반을 정확히 진단하고 조기에 치료하는 기술을 개발하기 위해 노력하고 있다.  

고위험 동맥경화반에 대식세포가 다수 침윤되어 있으며, 이 대식세포에 만노스 수용체가 풍부하게 분포되어 있음에 착안하여 이를 표적으로 한 새로운 영상 진단 기술을 개발하기로 하였다. 천연 고분자 물질인 키토산을 기반으로 하여 만노스 수용체 표적 나노 입자를 개발하여 독성에 대한 우려를 최소화 하였으며, 소형 동물인 생쥐를 대상으로 실험을 진행하여 개발한 나노 입자의 동맥경화 영상화 가능성을 타진하였다. 소형동물에서 가능성을 성공적으로 확인한 후, 실제 사람의 관상동맥과 유사한 크기의 토끼의 대동맥에서도 만노스 수용체 표적 나노입자를 이용한 동맥경화반 영상화가 가능한지 연구하였다. 특히 모든 실험이 살아있는 동물의 혈관에서 안정적으로 진행되어 본 기술의 안전성과 임상 적용 가능성을 확인하였다. 

먼 거리에 떨어져 있는 화학, 기계공학, 광학, 의학의 다른 분야 연구자들이 함께 연구를 진행하였기 때문에 서로 명확한 의사 소통과 연구의 효율적 진행을 위하여 자주 화상 회의를 통해 연구 미팅을 진행하였다. 다학제 연구를 통해 기초 연구부터 의료 현장 문제의 해결까지 임상 적용을 위한 연속적인 연구 라인을 확보하고 개발 경험을 축적한 것은 의료기기 및 기술 연구의 가장 중요한 개발 노하우로 국내 융합 연구의 새로운 시대를 열 수 있을 것으로 기대된다.       

기존에 발표된 고위험 동맥경화반을 진단하기 위한 영상 방법들은 비특이적으로 대식세포에 섭취되거나, 동맥경화반의 느슨한 혈관 조직을 통하여 새어 나가 침착되는 방식을 취하고 있다. 하지만 이 연구에서 개발한 나노 물질은 대식 세포의 만노스 수용체에 선택적으로 결합하는 것으로 기존 방식에 비하여 정확하고 특이적인 진단이 가능하게 하였다. 특히 본 연구에서 합성된 영상 획득 표적물질은 카테터 융합영상 기술과 성공적으로 결합이 가능하여 인체 내 심혈관으로의 적용을 가능하게 하였다는 점에서 의의가 크다고 하겠다.  

이 연구에서 개발된 기술을 단시간 내 임상적용하여 혈관영상 기술의 새로운 패러다임을 제시하고 글로벌 의료기기 시장으로 진출하려는 계획을 가지고 있다. 또한 향후 이 연구에서 획득한 기술을 기반으로 고위험 동맥경화반의 진단과 치료를 동시에 진행할 수 있는 신기술을 개발하고 있다. 이러한 연구들이 난치적 심장병으로 고통 받는 환자들에게 새로운 희망을 주고 생명을 연장시킬 수 있기를 간절히 희망한다.   

  ○ 물리, 화학, 생물 등 다학제 간의 연구를 출판하는 네이처 자매지이다.

  ○ 동맥 혈관 벽에 지질이 침착되고 염증 반응이 지속되어 혈관 평활근 세포가 증식하면서 혈관이 좁아지거나 막히게 되어 그 혈관이 말초로의 혈류 장애를 일으키는 병변을 만들게 되는데 이를 동맥경화반이라고 한다. 동맥경화반의 염증이 진행되어 파열되게 되면 혈관을 막는 혈전을 형성하게 되어 급성 심근경색이나 심장마비를 유발할 수 있다. 

  ○ 막관통형 세포 내 섭취 수용체로 성숙한 대식세포에 존재하지만 단핵구에는 발현하지 않는다. 병원체 식작용(phagocytosis), 세포 내 신호 전달, 염증 감소, 당단백 호르몬 제거 등의 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 

  ○ 천만분의 1미터(100nm=100.0×10-9m) 이하인 입자로 순수과학 분야 뿐 아니라 화장품, 산업, 의학 등 다양한 분야에도 골고루 활용되고 있다. 특히 최근 의학 분야에서 나노 입자를 활용하여 다양한 질환의 진단과 치료를 시도하고 있다. 

  ○ 연구팀이 독자적으로 개발하여 보유하고 있는 고속 고해상 광단층-분자영상 카테터 영상시스템을 일컫는 말로 심장 혈관 내로 삽입하는 단일 도관에 혈관 내의 미세 구조를 보여주는 광단층 영상 기법과 염증의 활성도를 보여주는 분자영상 기법을 동시에 고속으로 획득하게 해주는 새로운 패러다임의 영상기술. 인체 내 심장혈관 영상을 안전하게 얻기 위해서는 초당 20 mm 이상의 영상 획득 속도가 필수적임. 

  ○ 동맥경화가 진행되면서 혈관 벽의 탄력성이 떨어지고 동맥의 내벽에 콜레스테롤이 침착됨에 따라 혈관의 내경이 좁아져 혈액의 원활한 공급이 어려운 혈관 병변 

  

그림 1.  소형동물 생체영상 시스템과 동맥경화반 대식세포 영상  

자체 개발한 소형동물 생체영상시스템을 이용하여 생쥐 경동맥에 있는 동맥경화반 영상을 획득함. 동맥경화반 내 염증세포가 붉은색으로 밝게 빛나고 있다. 

광단층-분자영상 고속 카테터 실시간 융합 기술은 심장혈관 내로 들어가는 단일 미세 도관을 통해 혈관 내의 미세 구조와 염증활성도를 동시에 영상화 할 수 있는 기술임. 왼쪽 그림은 실시간으로 획득한 영상이며 오른쪽 그림은 삼차원으로 구성한 영상이다. 인체 내 심장혈관과 유사한 대형동물 혈관의 동맥경화반(회색)과 대식세포가 많은 부위(붉은색으로 밝게 빛남)를 단일 영상으로 얻은 것임.