아스트라제네카는 SGLT-2 억제제를 복용하는 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 심부전으로 인한 입원 및 모든 원인에 의한 사망 위험을 평가하는 첫 번째 대규모 실제 진료 데이터 분석 연구(Real World Evidence) 인 CVD REAL 연구의 정규논문(Full Paper)이 미국심장협회(American Heart Association)가 발간하는 공식 학술지인 ‘Circulation’ 최신호에 게재됐다고 밝혔다. ‘Circulation’은 미국 심장협회에서 발간하는 학술지 중, 심장내과, 혈관질환, 흉부외과 및 혈액학 분야에서 인용지수(Impact factor 17)가 가장 높은^[1] 세계적으로 권위있는 학술지다.

CVD REAL은 미국을 포함한 총 6개국(미국, 영국, 스웨덴, 노르웨이, 독일, 덴마크) 30만명 이상의 환자들의 실제 임상 데이터를 분석한 연구다. 분석 결과에 따르면, SGLT-2 억제제(다파글리플로진[dapagliflozin], 카나글리플로진[canagliflozin], 엠파글리플로진[empagliflozin])^[2]는 다른 당뇨병 치료제와 비교해 심부전으로 인한 입원율(39%(p<0.001)), 모든 원인에 의한 사망률(51%(p<0.001)), 복합 평가변수 발생률(46%(p<0.001)) 모두를 통계적으로 유의미하게 감소시켰다. 특히 참여한 환자의 87%가 기저 CV 질환이 없는 환자로서, 기존 SGLT-2 억제제의 임상 시험에서 확인할 수 없었던 일반적 당뇨병 환자에게서의 심혈관 영향을 확인한 최초의 연구라는 점에서 의의가 있다.³

특히 이번 논문을 통해 한 가지 성분의 약제 영향이 아닌, SGLT-2 억제제 계열 전체 효과에 대한 근거를 제시하고 있어^[3] 앞으로 발표될 CANVAS, DECLARE 등 SGLT-2 억제제의 Cardiovascular Outcomes Trial에 관심이 더 높아지고 있다. 더불어, 이번 연구에서 중점적으로 살펴본 심부전은 제2형 당뇨병 환자들의 생명을 위협하는 합병증 중 하나로, 심부전이 발생한 당뇨병 환자 10명 중 5년 후 생존률이 약 3명 미만이라는 점을 감안하면, SGLT-2 억제제의 가치에 대해 환자 중심에서 생각해볼 수 있는 단초를 제공한다고 볼 수 있다.

더불어, 아스트라제네카는 4월 29일부터 5월 2일까지 프랑스 파리에서 개최된 유럽심장학회(ESC)^[4]의 포스터 세션을 통해 CVD-REAL의 연관연구 결과도 발표했다. 이번에 발표된 연구에서는 노르웨이와 스웨덴의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 실제 임상 상황에서 포시가(성분명 : 다파글리플로진)가 DPP-4 억제제 대비 심혈관에 어떤 영향을 미치는지를 알아봤다. 분석 결과, 포시가를 사용한 환자군은 DPP-4 억제제를 사용한 환자군과 비교해 심부전으로 인한 입원율이 37% (p<0.001), 주요 심혈관계 관련 사건 발생률 (MACE, Major adverse cardiovascular events) 이 29% (p=0.004), 모든 원인에 의한 사망률이 27% (p=0.004) 더 낮은 것으로 나타났다.^[5]

해당 연구에는 2013년부터 2016년까지 포시가 또는 DPP-4 억제제를 처음 처방받은 총 34,328명의 제2형 당뇨병 환자(포시가(n=8582) / DPP-4 억제제(n=25,746))가 포함됐다. 두개 군은 환자의 특성(연령, 성별, 첫 혈당강하제를 복용하기 시작한 기간, 허약 상태), 동반질환(CV, 신장, 미세혈관질환, 관상동맥재개통술, 암, 대출혈, 절단 및 호흡기질환) 및 약물치료(항고혈압제, 스타틴, GLD(Glucose lowering drug), 항응고제/항혈소판제)를 포함하는 90개의 변수로 산출한 성향 점수에 따라 1:3으로 대응시켰다. 환자들은 각각의 당뇨병 약제 복용 후부터 복용 중단, 사망 또는 등록 종료 시까지 추적 관찰됐다. Cox 생존 모델을 이용해 국가별 위험비를 별도로 추정하고 가중 평균치로 제시하는 등 관찰연구로서의 제한점을 매우 크게 감소시켰다.⁴

더불어 알려지지 않은 잠재적 교란인자를 확인하기 위해, 포시가와 DPP-4 억제제 간 중증 저혈당증 위험과의 관련성을 비교했다. 두 개 약물 모두 저혈당증 가능성이 낮은 약물이기 때문에 예상과 같이 결과는 중립적이었다(HR 1.00 [0.78 – 1.27]). SGLT-2 억제제의 심혈관 보호 기전에 대한 가설과 연관되지 않은 심방세동과의 관련성에 대해서도 중립적인 결과가 나타났으며(HR 0.98 [0.79-1.21]), 사망원인도 암 및 다른 원인과 관련해 균형을 이뤘다. 이는 각 군이 베이스라인에서 충분히 유사한 성향으로 분포됐음을 시사한다.⁴

서울대학교병원 내분비내과 박경수 교수는 "당뇨병 치료 방법이 많이 발전했음에도 불구하고 심혈관 질환은 여전히 사망의 주요 위험 요인으로 남아있다”며, “때문에 혈당을 낮추는 것뿐만 아니라 심혈관 합병증의 위험을 줄일 수 있는 치료방법을 고민할 필요가 있다. 이런 점에서 EMPA-REG 연구에 이어  실제 진료데이터를 분석한 CVD REAL 연구에서도 SGLT-2 억제제들이 심부전에 의한 입원과 총 사망율을 유의하게 감소시키고, 특히 기저 심혈관 질환이 없었던 환자들이 대부분인 광범위한 당뇨병 환자들에게 좋은 결과를 보인 점은 매우 고무적인 결과라고 하겠다. 앞으로 나올 DECLARE 연구나 아시아인 대상 연구 등의 결과들이 기대된다”고 말했다.

포시가 등의 SGLT-2 억제제는 성인 제2형 당뇨병 환자에게 혈당 조절 개선을 위해 식이요법 및 운동요법에 보조적으로 사용하는 것이 권장된다.^[6] 포시가는 현재까지 주요 임상의 후향적 분석을 통해 심혈관 위험을 증가시키지 않음이 확인됐고, 심혈관 위험 감소에 대한 확정적인 근거 마련을 위한 DECLARE 임상연구를 현재 진행 중이다. DECLARE 임상연구와 관련한 스터디 디자인 변경을 올해 상반기 내로 추가 발표하고, 최종 결과는 2019년 공개를 예정하고 있다.