미래창조과학부(장관 최양희)는 국내 연구진이 B세포 림프종 유발에 관여하는 새로운 발암유전자를 찾아냈다고 밝혔다. 

이번 연구결과는 B세포 림프종 환자의 새로운 진단 마커 및 새로운 분자 표적치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다.

성균관의대 분자세포생물학교실 이창우 교수 주도로 박혜영 박사와 고현정 교수(공동 제1저자) 등이 수행한 이번 연구는 미래창조과학부가 추진하는 바이오․의료기술개발사업의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 기초와 임상의학 분야의 저명한 국제학술지인 ‘임상연구저널(Journal of Clinical Investigation)’ 10월 9일자 온라인 판에 게재되었다.

국내에서 악성 림프종의 발생빈도는 전체 암 발생의 2.0%를 차지하고 있다. 주로 B세포의 비정상적인 발생․분열 및 분화에 기인하여 발병하는 악성 림프종 환자 대부분은 비호지킨 림프종^* 환자로, 매년 인구 10만명 당 8.7명의 새로운 환자가 발생하고 있다.

악성 림프종은 형태학적 분석만으로는 종양 세포와 반응성 세포를 구분할 수 없는 경우가 많아 다른 어느 종양보다도 악성 림프종의 진단이 어려웠다.

연구진은 표적 단백질의 생화학적 특성을 변화시키는 E3 유비퀴틴 접합효소의 기능을 가진 Pellino 1 유전자가 B세포 림프종 유발에 관여하는 기전을 규명하였다.

연구진은 Pellino 1 유전자가 B세포 림프종 세포 및 림프종 환자들에서 비정상적으로 과발현되어 있는 것을 확인하였고, 이러한 림프종은 면역기관 이외의 다른 장기까지 B세포의 침투를 유발하여 고형암으로도 전이 되었음을 관찰하였다.

아울러, 연구진은 미만성 거대 B세포 림프종 환자를 CHOP 또는 R-CHOP*로 치료 후 약 9년 이상의 장기간 추적조사한 결과, Pellino 1의 발현이 높은 환자의 경우에 전체 생존율(overall survival rate)이 약 30% 감소하는 것을 확인하였다.

이창우 교수는 “이번 연구성과는 Pellino 1 발현을 B세포 림프종 환자의 새로운 진단 마커로 활용할 수 있을 뿐만 아니라 치료기술 개발을 위한 새로운 분자표적의 가능성을 제시한 의미가 있다.”고 연구 의의를 밝혔다.

국내에서 악성 림프종의 발생빈도는 전체 암 발생의 2.0%를 차지하며, 매년 인구 10만 명 당 8.7명의 새로운 환자가 발생하고 있다. 

악성 림프종 환자의 대부분은 비호지킨 림프종 환자로서 주로 B세포의 비정상적인 발생, 분열 및 분화에 기인한다. 악성 림프종은 종양 세포 외에도 주변의 반응성 면역 세포가 상당한 수량을 차지하고 있고, 형태학적 분석만으로는 종양 세포와 반응성 세포를 구분할 수 없는 경우가 매우 많기 때문에 다른 어느 종양보다도 악성 림프종의 진단은 매우 어려움이 많다. 

악성 림프종을 치료하는 일반적인 방법은 항암제를 단독으로 투여하거나 아니면 방사선 치료와 항암제 치료를 병행하는 방법이 있다.

이 같은 표준 치료 방법을 시도한 후에 재발하는 경우에는 항암제 투여량을 증가시키면서 골수 이식을 병행하기도 한다. 

1990년대 후반에 B세포 표면에 존재하는 CD20를 표적으로 하는 표적 치료제인 Rituximab의 개발은 B세포 림프종 치료에 새로운 돌파구를 제시하였으며 Rituximab의 개발로 그 치료 성적이 향상되었다. 

본 연구팀은 표적 단백질의 생화학적 특성을 변화시키는 E3 유비퀴틴 접합효소의 기능을 가진 Pellino 1 유전자가 B세포 림프종 발병에 관여하는 새로운 발암유전자로서의 기능을 규명하였다. 

본 연구에서 Pellino 1은 B세포 기원 림프종세포 및 환자들에서 비정상적으로 과발현되어 있으며 Pellino 1을 과발현하는 유전자변형 마우스의 면역기관에서 비정상적인 B세포의 증식과 활성에 의한 림프종이 매우 높은 빈도로 유발되었다. 이러한 림프종은 면역기관 이외의 다른 장기까지 B세포의 침투를 유발하여 고형암으로도 전이되었음을 관찰하였다. 

특히 Pellino 1의 과발현은 B세포 림프종의 가장 대표적인 발암유전자인 B-cell chronic lymphocytic leukemia (BCL6)의 lysine 63-의존적인 유비퀴틴화(polyubiquitination)에 의한 BCL6 을 비정상적으로 안정화 및 증가를 유도함으로서 면역기관에서 비정상적인 B세포의 증식과 활성을 통한 림프종이 유발되는 것으로 관찰되었다. 

뿐만 아니라 Pellino 1의 과발현은 B세포 림프종 환자의 예후(prognosis)에도 영향을 미치는 것으로 조사되었다. 113명의 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma) 환자에서 CHOP 또는 R-CHOP로 치료 후 약 9년 이상의 장기간 추적조사에서 전체 생존율(overall survival rate)이 Pellino 1의 발현이 높은 환자의 경우에 약 30% 정도 전체 생존율이 감소하였다.

본 연구에서는 B세포 림프종 발병 유발에 관련하는 Pellino 1이라는 새로운 발암유전자를 규명하였다. 

이러한 연구 성과는 Pellino 1 발현이 B세포 기원 림프종 환자의 새로운 진단 마커로서의 활용할 수 있을 가능성을 제시하였을 뿐만아니라 치료기술 개발을 위한 새로운 분자표적 치료제로서의 가능성도 제시한 의미 있는 연구 성과이다.

- 기초와 임상의학 분야 국제학술지 임상연구저널 (IF=13.765, 분야내 상위 4%이내 2013년 기준)

- 특정 단백질을 인식해 유비퀴틴화를 유도하는 유비퀴틴 연결효소

- 림프조직 세포들이 악성 전환되어 생기는 종양을 말하며, 악성 림프종에는 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종이 있음. 비호지킨 림프종은 특징적 소견을 가지는 호지킨 림프종을 제외한 나머지 악성림프종을 모두 포함함.

- 76개의 아미노산으로 구성된 단백질(유비퀴틴)이 특정 단백질에 결합하여 해당 단백질의 분해를 촉진하거나 활성화를 조절하는 현상

- 림프구 활성화, 분화 그리고 아폽토시스를 조절하는 중요한 유전자를 억제하는 전사 인자의 하나임. B세포 림프종의 주요 발암유전자이며 림프종 암세포의 확산과 생존을 유지하기 위해 필수임.

- 림프종의 항암요법으로 4가지 항암제를 병용하는 복합항암화학요법의 표준인 CHOP요법 (사이클로 포스파마이드, 아드리아마이신, 빈크리스틴, 프레드니손 요법)에 B세포 표면에 결합하는 단클론 항체인 리툭시맵(rituximab)을 병합하는 치료법

(오른쪽 사진 헤마톡실린-에오신 조직염색을 통하여 암이 발병된 Pellino 1 발현마우스의 다양한 장기에 암세포가 침투된 것을 관찰하였다.

기존에 알려진 림프종 발병원인으로 발암유전자 BCL6의 전좌나 변이가 일어나거나 BCL6를 분해 조절하는 E3 유비퀴틴 접합효소의 변이나 결여에 의해 BCL6가 과발현되어 림프종이 발병하는 것으로 보고되어져 있다. 

본 연구팀에서는 처음으로 발암 유전자인 BCL6의 발현을 증가시켜 림프종을 유발하는 분자적 기전을 제시하였다.