항 PD-1(programmed death receptor-1) 항체인 펨브롤리주맵을 이용하는 면역 요법이 재발성 또는 전이성 두경부암 환자 4명 중 1명의 비율로 효과를 내는 것으로 확인되었다. 이번 연구 결과는 미국 임상 종양학회(American Society for Clinical Oncology: ASCO) 2015년 연례회의에서 발표되었다. 

학회에 발표된 결과에 따르면 펨브롤리주맵은 132명의 환자들에게서 종양 크기를 24.8% 이상 감소시켰으며, 이는 현재 선호되는 치료법인 백금 기반 항암제에 상피세포 성장인자 저해제인 세툭시맵(cetuximab)을 병용한 것보다 거의 2배나 효과적인 것이라고 한다. 이번 결과는 체크포인트(checkpoint) 차단제인 펨브롤리주맵이 보다 효과적인 치료법이 요구되고 있는 이 흔한 형태의 암에 대하여 보다 대규모의 임상시험을 진행해야 함을 가리키고 있다.

연구를 주도한 시카고대학 두경부암 센터의 Tanguy Seiwert 교수는 “효과는 현저했다. 대략적으로 기존 병용 요법보다 2배의 효과를 나타냈다. 이번 연구에서 펨브롤리주맵은 HPV 양성 및 HPV 음성 종양을 포함하여 다양한 환자 소그룹들에 걸쳐서 광범위한 활성을 나타냈다. 종합적으로 56%의 환자들이 자신들의 종양 크기가 측정 가능한 수준으로 감소한 것을 경험했다”고 밝혔다. 

기존 약물이 상피세포 성장인자 수용체 저해제들이 HPV 양성 종양에 효과가 떨어지는 것과 달리 펨브롤리주맵은 HPV 양성 및 HPV 음성 종양에서 모두 비슷한 수준의 활성을 나타냈다. 

Seiwert 교수는 “이 결과는 펨브롤리주맵이 보다 다양한 환자들의 생존 기간을 늘려줄 잠재력이 있음을 보여주고 있다. 펨즈롤리주맵은 환자들에게서 내약성이 우수했으며 위중한 부작용은 많이 발생하지 않았다. 우리는 이 접근법이 두경부암을 치료하는 길을 바꾸기를 희망하고 있다”고 설명했다. ASCO에 발표된 연관 연구에서 Seiwert 박사의 연구팀은 PD-1/PD-L1 약물로 효과를 보지 못하는 환자들을 95% 음성 예측 비율로 선별하는 시험법도 제시했다. Seiwert 교수는 “이 시험법은 신속했으며 재현성이 있었다. 이처럼 높은 정확도는 면역요법제로 이익을 보지 못하는 환자들을 선별하는데 도움을 줄 것”이라고 설명했다. 

두경부암은 미국과 전세계에서 6번째로 흔히 발생하는 암이다. 특히 재발성/전이성 두경부암은 환자들의 예후를 나쁘게 하고 평균 총 생존 기간도 약 10~12개월로서 치료가 어렵다고 한다. 두경부암에 대해서는 세툭시맵이 이용되거나 이용되지 않는 백금 기반 2중 항암제 투여가 현재의 표준 요법이다. 두경부암에 대한 2차 약물 선택에는 메토트렉세이트(methotrexate), 도세탁셀(docetaxel), 세툭시맵이 포함된다. 그러나 10~13%의 환자들만이 단일 약제로서 세툭시맵에 반응했으며, 최근 데이터에서 세툭시맵은 HPV 양성 종양에 대한 효과가 HPV 음성 종양과 차이가 있는 것으로 확인되었다. 또한 기존 항암제들은 효과는 어느 정도 보여주고 있지만 탈모, 구역질, 구토와 같은 현저한 부작용을 유발시키고 면역 기능 하락을 통하여 감염 위험을 높인다고 한다. 

ASCO에 발표된 이번 연구 결과에서는 재발 또는 전이성 평편세포암종인 환자 132명에서 펨브롤리주맵을 3주마다 200mg 정맥 주사하였다. 이들 환자들의 목표 반응률은 24.8%(HPV 음성 환자 26.3% 대 HPV 양성 환자 20.6%)로 나타났다. 또한 56%의 환자들이 자신들의 표적 병소인 종양의 축소를 목격했다. 펨브롤리주맵은 내약성도 우수하여 10% 이하만이 위중한 부작용이 발생했다. 가장 흔한 부작용은 피로, 발진, 가려움증이었다. 보다 위중한 부작용으로 3등급 간질성 폐렴과 장염이 있었지만, 이들 증상은 환자 3명에게서만 확인되었다. 작년의 ASCO 연례회의에서 보고했던 연구들과 달리 이번의 코호트에서는 PD-L1 발현(후보 예측 생체 표지자)에 기초하여 환자들을 선별하지 않았다. 또한 59%의 환자들이 이전에 2개 이상의 치료를 받았다고 한다. 

Seiwert 교수는 “우리의 25% 반응률은 환자들에 대한 이익이 크지 않다고 보여질지도 모른다. 그러나 우리는 폐암과 같은 다른 질병에서 면역요법제의 투여로 생존 기간 연장으로 해석될 수 있는 질병 안정화 등을 환자들과 의사들이 경험했음을 알고 있다”라고 밝혔다. 현재 진행되고 있는 2건의 임상 3상 연구에서는 재발/전이성 두경부암 환자들을 대상으로 펨브롤리주맵 대 표준요법의 효과가 비교되고 있다. 별도의 임상 3상 연구에서는 다른 항PD-1 항체인 니볼루맵(nivolumab)과 항 PD-L1 항체인 MEDI4736를 두경부암 환자들에게 시험되고 있다. 이번 연구는 펨브롤리주맵을 제조 판매하고 있는 Merck Sharp & Dohme에서 자금을 지원받았다. 

Date: May 29, 2015 

Source: University of Chicago Medical Center 

Summary: Immunotherapy with the anti-PD-1 antibody pembrolizumab decreased the size of tumors by 30 percent or more in 24.8 percent of 132 patients with recurrent or metastatic head and neck cancer. That's nearly twice as effective as the current preferred treatment. 

Pembrolizumab decreased the size of tumors by 30 percent or more in 24.8 percent of 132 patients, making it nearly twice as effective as the current preferred treatment using platinum-based chemotherapy plus cetuximab, an epidermal growth factor inhibitor.

The results suggest that pembrolizumab, a checkpoint blocker, may soon begin to fill a large, unmet need for better treatments of this common form of cancer.

"The efficacy was remarkable," said Tanguy Seiwert, MD, assistant professor of medicine and associate program leader for head and neck cancer at the University of Chicago, "roughly twice as good as any drug combination in our arsenal."

"In this study," he said, "pembrolizumab was active across a wide range of patient subgroups including HPV-associated and HPV-negative tumors. Overall, 56 percent of patients experienced a measurable decrease in the size of their tumors."

Unlike epidermal growth factor receptor inhibitors, which appear to be less effective in HPV-positive tumors, pembrolizumab showed similar levels of activity in both HPV-associated and HPV-negative tumors.

"This may have the potential to prolong survival for a large proportion of our patients," Seiwert said. "Immunotherapy has been very well tolerated by our patients and serious side effects have been quite uncommon. We hope this approach will change the way we treat head and neck cancer."

In a related study (abstract #6017), also presented at ASCO, Seiwert and colleagues report that an experimental test -- applied to an earlier cohort of head and neck cancer patients treated with pembrolizumab -- could predict which patients were not likely to benefit from PD-1/PD-L1 agents, with a negative predictive value of 95 percent.

"This assay is quick and reproducible," Seiwert said. "The high negative predictive value may help us select out patients who may not benefit from immunotherapy."

Head and neck cancer is the sixth most common cancer in the United States and worldwide. Recurrent/metastatic head and neck cancer is currently considered incurable, with a poor prognosis and median overall survival of approximately 10 to 12 months. Standard treatment involves platinum-based doublet chemotherapy with or without cetuximab, the only approved targeted therapy.

Second-line options include methotrexate, docetaxel and cetuximab. Only 10 to 13 percent of patients respond to cetuximab as a single agent, and recent data suggest that efficacy in HPV-positive tumors may differ from HPV-negative tumors. While chemotherapy can be effective, it also causes significant side effects such as hair loss, nausea and vomiting, and increased risk of infection due to low immune function.

In the study presented at ASCO, 132 patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck received a 200-mg infusion of pembrolizumab every 3 weeks. The objective response rate was 24.8 percent (26.3 percent in HPV-negative patients and 20.6 percent in HPV-positive patients). Fifty-six percent of patients saw their target lesions shrink.

Pembrolizumab was well tolerated. Fewer than 10 percent of patients had serious side effects. The most common were fatigue, rash, and pruritus. More serious immune-related side effects such as grade 3 pneumonitis and colitis were observed in a three patients.

Unlike a prior report presented at last year's ASCO Annual Meeting, the current cohort was not selected for PD-L1 expression (a candidate predictive biomarker). Fifty-nine percent of the patients enrolled had already received two or more lines of prior therapy.

"Our 25 percent response rate may underestimate the benefit in patients," Seiwert said. "We know from other disease entities such as lung cancer -- where the experience with immunotherapy is broader -- that patients who have disease stabilization or even pseudo-progression may benefit in ways that translate into longer survival."

Two ongoing phase III studies are evaluating pembrolizumab vs. standard treatment in patients with recurrent/metastatic head and neck cancer. Additional phase III studies with nivolumab (another anti-PD-1 antibody) and MEDI4736 (an anti-PD-L1 antibody) are underway for head and neck cancer.

This study was funded by Merck Sharp & Dohme Corp., the makers of pembrolizumab.