승인된 처방 정보에 근거하여, 7 년의 연구는 이매티닙(imatinib)을 포함한 모든 만성골수성백혈병 (CML) 치료의 추적에 있어 최장기간 연구

브리스톨-마이어스 스퀴브는 최근 미국 식품의약국 (FDA)이 스프라이셀® (다사티닙) 제품 라벨에 대한 업데이트를 승인했다고 발표하였다. 현재 라벨에는, 새로이 진단받은 만성기의 필라델피아 염색체-양성(Ph+) 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자에 대한 5년 효능 및 안전성 데이터, 그리고 글리벡®3 (이매티닙 메실레이트)을 포함한 선행 치료에서 저항성1 또는 불내성2을 보였던 필라델피아 염색체-양성 만성골수성백혈병 (CP Ph+ CML) 환자들의 7년간 데이터가 제시되어 있다.
샌프란시스코, 캘리포니아 대학 혈액/종양학 부교수인 닐 샤 박사 (Neil Shah MD, Ph)는 "현재, 미국의 스프라이셀 (Sprycel U.S.) 라벨에 새롭게 명시되는 5년 및 7년간 데이터는 1차 치료와 2차 치료 환자들 모두에게 장기적인 효과 및 안전성과 관련된 가치 있는 통찰력을 제공한다” 고 밝혔다. 그는 "이 병을 적절히 관리하기 위하여, 만성골수성백혈병 (CML)에 대한 지속적인 치료 및 획기적인 치료 단계에 대한 평가가 필요하다. 만성골수성백혈병 (CML)이 만성질환과 같은 특성을 보이는 점을 감안할 때, 이러한 장기간 데이터는 환자 치료에 특히 중요하다"고 전했다.
스프라이셀은 다음과 같은 경고 및 주의 사항과 관련이 있다: 골수억제, 출혈 관련 질환, 체액 저류, 심혈관 질환, 폐동맥 고혈압, QT 연장, 심한 피부 반응, 종양용해 증후군, 배아-태아 독성. 세부 중요 안전 정보는 뒷부분 참조
브리스톨-마이어스 스퀴브의 미국 의학부 대표, 로라 베슨 부사장 (Laura Bessen, MD)은 "질병의 전 범위에 걸쳐 만성골수성백혈병 (CML)을 치료하는 것이 브리스톨-마이어스 스퀴브 (BMS)의 중요한 관심분야였다. 우리는 하루 한번 치료 요법인, 편리한 스프라이셀 치료를 통하여, 새로이 진단받거나 이매티닙-저항성 또는 불내성의 필라델피아 염색체-양성 만성골수성백혈병 (CP Ph+ CML) 환자들을 돕기 위하여 최선을 다하고 있다” 고 밝혔다. 그는 또한 "우리는 필라델피아 염색체-양성 만성골수성백혈병 (CP Ph+ CML)의 1차 치료 및 2차 치료에 있어 중요한 5년 및 7년 데이터를 만든 것에 대해 자랑스럽게 생각하고 있다. 이는 장기간에 걸친 스프라이셀 치료의 전체적인 효과 및 안전성에 대한 제품 특성을 더 강화할 수 있는 발전”이라고 전했다.
DASISION 연구에 대하여 (CA180-056)
DASISION연구는 새로이 진단받은 필라델피아 염색체-양성 만성골수성백혈병 (CP Ph+ CML) 치료에 있어서, 1일 1회 100mg 스프라이셀 복용 (n=259) 과 1일 1회 400mg 이매티닙 복용 (n=260)을 비교하는 개방 표지, 무작위 배정 방식의 제3상 다국가 임상시험이다. 1차 연구 종료 시점은 12개월 차에 확인된 CCyR4이었고, 2차 종료 시점은 MMR5과 MMR까지 걸린 시간, 확인된 CCyR까지의 시간이었다. 최소 5년 추적 검사에서, 스프라이셀 환자의 61%와 이매티닙 환자의 62%가 최종 분석 시점까지도 치료를 계속하고 있었다.
DASISION 연구에서, 스프라이셀 치료를 받은 환자의 77% [95% CI,6 71% - 82%] 에서, 반면 이매티닙으로 치료 받은 환자의 66% [95%, CI, 60% - 72%] 에서 1차 연구 종료 시점인 12개월 차에 확인된 CCyR에 도달하였다 (최소 28일간의 격차를 두고 두 번 연속적인 CCyR 평가로 정의됨.)(p=0.007).
5년의 추적 검사 후, 215명의 스프라이셀 반응군에서 확인된 CCyR 시간의 중앙값은 3.1 개월이었고, 204명의 이매티닙 반응군에서 확인된 CCyR 시간의 중앙값은 5.8 개월이었다7. 장기적으로 (5년까지), 확인된 CCyR 비율은 스프라이셀에서83%, 이매티닙에서 79%로 나타났다.
이매티닙 복용 환자보다 스프라이셀 복용 환자가 보다 깊은 치료 반응을 측정하는 주요 분자학적 반응 (MMR)에 더 많이 도달하는 것으로 보였다 (스프라이셀 52% [95% CI, 46% - 58%] 대(vs) 이매티닙 34% [95% CI, 28% - 40%]; p<0.0001). 장기적으로 (5년까지), 이매티닙보다 스프라이셀에서 모든 시간대의 MMR이 더 높았다(스프라이셀76% [95% CI, 71% - 82%] 대(vs.) 이매티닙 64% [95% CI, 58% - 70%]). 추적 관찰 후 60개월째, 스프라이셀 군에서, Hasford 점수(예후 점수 시스템)에 의해 결정된 각 위험군의 모든 시간대 MMR비율은 90% (낮은 위험), 71 % (중간 위험) 및 67 % (높은 위험)이었다. 이매티닙 군에서, Hasford 점수에 의해 결정된 각 위험군의 모든 시간대 MMR비율은 69% (낮은 위험), 65% (중간 위험) 및 54% (높은 위험)이었다. 확인된 CCyR 및 MMR에 대한 5 년간 데이터는 스프라이셀의 효능이 오래 지속됨을 보여준다.
5년 시점에, 스프라이셀 군에서는 8명의 환자(3%)가 가속기 또는 급성기로 진행되었다. 반면 이매티닙 군에서는 15명의 환자(6%)가 가속기 또는 급성기로 진행되었다. 실험실 (in vitro) 데이터에 근거하여, 스프라이셀은 T315I 돌연변이에 대해 활성이 있는 것으로 보이지 않는다. 스프라이셀과 이매티닙 치료 환자의 약 5 년 생존율은 각각 91 % (87 % -94 % CI), 90 % (85 % -93 % CI)이었다.
새로이 진단받은 만성기의 만성골수성 백혈병 (CML) 환자 중, 스프라이셀-치료 환자의 17 %에서 약물과 관련된 심각한 이상 반응 (SAEs)이 보고되었다. 환자의 5 % 이상에서 보고된 중대한 이상 반응에 흉막 삼출 (5 %)이 포함되었다. 가장 일반적인 이상 반응 (≥5 %)에는 골수 억제, 체액 저류 및 설사가 포함되었다.
용량 최적화 연구에 대하여 (CA180-034)
용량 최적화 연구 (CA180-034)는 이매티닙에 대한 저항성 (n=497) 또는 불내성 (n=173)을 지닌 만성골수성백혈병 (CP Ph+ CML) 환자를 대상으로 스프라이셀의 효능과 안전성을 평가하는 개방 표지, 무작위 배정 연구이다. 이 시험은 4개의 치료군 중 하나에 무작위 배정된 670명의 만성골수성백혈병 (CML) 환자를 대상으로 하였다: 100 mg을 하루에 한번 (n=167), 50 mg을 하루에 두 번 (n=168), 140 mg을 하루에 한번 (n=167), 70mg을 하루에 두 번 (n=168). 모든 스프라이셀 치료 그룹에서 효과가 나타났으며, 1차 효과 종료시점 시 하루 한번 복용한 결과가 하루 두 번 복용한 결과와 비슷한 효과를 보였다 (비열등성) (MCyR차이 2%; 95% CI [-7% – 11%]); 그러나, 100 mg을 하루에 한번 복용하는 요법이 안전성과 내약성을 개선하는 것으로 확인되었다.
마지막 환자가 등록된 이후 7 년간 데이터를 기반으로, 시험에 참여한 환자의 44%가 생존한 것으로 알려졌다. 그 외 25%에 대한 생존 여부는 알 수 없는 상태이다 (나머지 31 %의 환자들은 사망한 것으로 알려져 있다.). 하루에 한번 스프라이셀100 mg을 복용한 환자를 대상으로, 7년의 치료 기간 중 9 명의 환자가 가속기 또는 급성기의 만성골수성 백혈병 (CML)으로 변환되었다. 1차 종료 시점은 이매티닙 내성 환자에서 주요 세포 유전학적 반응 (MCyR)이었다; 스프라이셀을 하루 한번 복용하는 이매티닙-저항성 또는 불내성 환자의 63%에서 2년 시점에 MCyR을 달성하였다 [95% CI: 56% - 71%].
스프라이셀100 mg을 하루에 한번 투여한 환자로서, 이전 이매티닙 요법에 저항성 또는 불내성을 가진 환자 중 26%가 약품 관련 이상반응을 보고하였다. 환자의 ≥5%에서 흉막 삼출 (10%)을 포함한 심각한 이상 반응을 보고하였다. 가장 일반적인 이상 반응 (≥15%)에는 골수 억제, 체액 저류 질환, 설사, 두통, 피로, 호흡 곤란, 피부 발진, 구토, 출혈 및 근골격계 통증이 포함되었다.
만성골수성백혈병에 대하여
만성골수성백혈병 (CML)은 우리 몸에서 비정상백혈구가 비정상적으로 증식하는 백혈병의 일종이다.
가장 최근의 통계에 따르면 미국에서 33,990 명의 환자가 이 질병을 앓고 있다. 2014년에는 대략 6,600건의 새로운 케이스가 진단된 것으로 추정한다. CML은 두 개의 다른 염색체 (9번과 22번 염색체)의 일부분이 떨어져 나간 뒤 서로 전이를 일으켜 발생한다. 새롭게 만들어진 염색체를 필라델피아 염색체라고 하고, 이것은 BCR-ABL 이라는 비정상적인 유전자를 포함하고 있다. 이 유전자는 BCR-ABL 단백질을 생산하며 CML 을 발병시키는 데 결정적인 역할을 한다. 이 같은 유전학적 변화를 야기하는 원인에 대해서는 알려진 바 없다.
스프라이셀® (다사티닙) 에 대하여
스프라이셀은 2006년 이매티닙을 포함한 선행 치료에 저항성 또는 불내성을 보이는 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+CP-CML) 성인환자의 치료제로서 FDA로부터 처음 승인을 받았다. 당시 스프라이셀은 선행치료에서 저항성 또는 불내성을 보이는 Ph+ ALL 성인환자들을 위한 치료제로도 승인 받았다. 스프라이셀은 이매티닙에 저항성 또는 불내성을 보이는 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병 (CP Ph+ CML) 환자에 대하여 생존 데이터가 있다고 라벨에 표시된, 최초이자 유일한 BCR-ABL 효소 억제제 (kinase inhibitor)이다. 스프라이셀은 60개 이상의 국가에서 이 같은 적응증에 대한 치료제로 승인 받았고 전세계적으로 판매되고 있다.
또한 스프라이셀은 새로이 진단받은 CP Ph+CML성인 환자의 치료제로서 FDA승인을 받았다 (2010년 10월 이후). 이 같은 적응증에 대하여, 스프라이셀은 FDA신속 승인을 받았다. 이외 50개 이상의 국가들로부터 이 적응증에 대한 치료제로서 승인 받았다.
스프라이셀® (다사티닙) 적응증 및 중요한 안전성 안내
적응증
1. 새로이 진단받은 만성기 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+ CML) 성인환자의 치료. 이 약의 효과는 세포학적 반응률과 주요분자학적 반응률에 근거.
2. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기, 가속기 또는 골수성이나 림프구성 모구성발증기의 만성골수성백혈병(Ph+ CML) 성인환자의 치료
3. 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인환자의 치료
중요한 안전성 정보
1)골수억제: 이 약 투여는 중증(NCI CTC 3등급 또는 4등급) 혈소판감소증, 호중구감소증, 그리고 빈혈을 유발할 수 있습니다. 이는 만성기 만성골수성백혈병 환자보다 진행된 만성골수성 백혈병 환자 또는 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 백혈병 환자에서 더 초기 및 빈번하게 발생합니다. 만성기 만성골수성 백혈병 환자에 대하여, 전 혈구수검사(CBCs)는 첫 12주 동안은 2주마다 그 이후에는 3개월마다 또는 임상적으로 필요하다고 볼 때 실시합니다. 진행된 만성골수성 백혈병 환자 또는 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 백혈병 환자의 경우, CBCs는 첫 2개월 동안은 주 1회씩, 그리고 이후에는 1개월에 1회씩 또는 임상적으로 필요하다고 볼 때 실시합니다. 골수억제는 대개 가역적이며 이 약의 일시적인 투여 중단 또는 용량감소에 의해 관리될 수 있습니다.
2)출혈: 만성기 만성골수성 백혈병 환자에게서, 중증의 출혈이 권장 용량으로 이 약을 투여 받은 환자(n=548) 중 5명(1%)에게서 발생하였습니다. 진행된 만성골수성 백혈병 또는 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 백혈병 환자의 경우, 불치를 포함한 중증의 중추신경계 출혈은 이 약을 권장된 용량으로 투여 받은 환자(n=304)의 1%에서 발생되었습니다. 치명적인 경우를 포함한 중증의 위장관계 출혈은 환자의 6%에서 발생하였고, 대개 일시적인 투여 중단 및 수혈을 요구하였습니다. 다른 중증의 출혈은 환자의 2%에서 발생하였습니다. 임상연구에서 대부분의 출혈반응은 중증의 혈소판감소증에 연관된 것이었습니다. 또한, 생체 외 및 생체 내 혈소판 분석에서 이 약물의 치료가 가역적으로 혈소판 활성화에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 만약 환자들이 혈소판 기능을 억제하는 약물 또는 항응고제를 처방 받아야 한다면 주의합니다.
3)체액저류: 이 약은 체액저류와 연관되어 있습니다. 임상 3상 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(n=258) 연구에서 5년간의 추적관찰 후, 심각한 체액저류가 이 약을 투여 받은 13명(5%)의 환자, 이매티닙을 투여 받은 2명(1%)의 환자에게서 보고되었습니다. 만성기 만성골수성백혈병이 있는 전체 환자(n=548)에서, 중증의 체액 저류가 권장용량으로 이 약을 투여 받은 32명(6%)의 환자에게서 발생하였습니다. 승인된 용량으로 이 약을 투여 받은 진행된 만성골수성백혈병 또는 필라델피아 양성 급성림프구성백혈병 환자(n=304)에서, 중증의 체액 저류가 25명(8%)의 환자에게서 보고되었고, 이는 각각 환자의 7% 및 1%에서 보고된 중증의 흉막 및 심낭 삼출을 포함합니다. 이러한 환자에서, 중증의 폐부종 및 중증 폐고혈압이 1%의 환자에게서 각각 보고되었습니다. 운동 또는 휴식 시, 새롭게 발생한 또는 악화된 호흡곤란, 흉막성 흉통 또는 마른 기침과 같은 흉막삼출 또는 다른 체액저류를 시사하는 증상이 발생된 환자들은 즉각적으로 흉부 X선 검사 또는 적절한 추가 진단영상을 받아야만 합니다. 중증의 흉막삼출은 흉막천자술 및 산소요법을 필요로 할 수도 있습니다. 체액저류는 전형적으로 이뇨제 또는 단기 스테로이드 요법을 포함한 보조요법치료에 의해 관리되었습니다.
4)QT 간격 연장: 실험실적 자료는 다사티닙이 심장심실의 재분극(QT 간격)을 연장시킬 잠재성을 가지고 있다는 것을 시사하고 있습니다. 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병에 대한 임상 3상 연구의 5년 추적관찰에서, 이 약(n=258)과 이매티닙(n=258) 치료군 각각 1명(<1%)에게서 QTc 간격연장을 이상반응으로 경험하였습니다. 기저치로부터 QTcF의 평균변화는 다사티닙 치료군은 3.8 msec, 이매티닙 치료군은 9.0 msec 였습니다. 각 군에서 1명(<1%)이 500msec를 초과하는 QTcF를 경험하였습니다. 제 2상 임상연구들에서, 이 약으로 치료된 865명 백혈병(leukemia) 환자들에서 Fridericia 방법(QTcF)을 이용하여 기저치로부터 QTc 간격 평균 변화값은 4-6 msec였습니다. 기저치로부터 모든 평균 변화값의 상위 95% 신뢰 구간은 7 msec 미만이었습니다. 임상 연구에서 선행 이매티닙 요법에 저항성 또는 불내성인 이 약을 투여받은 2182명의 시험대상자 중에서, 15명(1%)에게서 QT 간격 연장이 이상반응으로 보고되었습니다. 이러한 시험대상자 중 21명(1%)이 QTcF>500 msec을 경험하였습니다. 이 약은 QTc 연장경험이 있거나 가능성이 있는 환자에게 주의하여 투여합니다. 여기에는 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증 환자, 선천성 연장 QT 증후군을 가진 환자, 항부정맥약을 복용중인 환자, 또는 QT 연장을 유도할 수 있는 다른 약물을 복용하고 있는 환자, 그리고 축적성 고용량 안트라사이클린 요법을 하고 있는 환자가 포함됩다. 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증은 이 약 투여 전에 교정 합니다. 통제되지 않는 또는 유의한 심혈관계 질환을 가진 환자는 이 약의 임상연구에 포함되지 않았습니다.
5)심장 이상반응: 이 약은 이전에 심장 질환이 있는 환자를 포함하여 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병 519명 환자에 대한 무작위 시험에서 연구되었습니다. 이 약을 투여 받은 환자에게서 울혈성 심부전증, 심장 기능장애, 심낭 삼출, 부정맥, 심계항진, QT 연장, 심근경색증(치명적인 것 포함)의 심장관련 이상반응이 보고되었습니다. 심장관련 이상반응은 위험인자 또는 이전에 심장질환의 병력이 있는 환자에게서 더 빈번하였습니다. 위험인자 또는 이전에 심장질환 병력이 있는 환자는 심장기능이상과 유사한 징후나 증상을 주의하여 관찰하여야 하고, 적절히 평가되어 치료되어야 합니다.
6)신장해: 신기능 손상환자에 대한 이 약의 임상연구는 현재까지 없습니다. 다사티닙과 대사체들의 4% 이하가 신장으로 배출됩니다.
7) 간장해: 다사티닙의 약동학에 대한 간기능 손상의 영향이 정상 간기능을 가진 건강한 지원자들과 중등증 간기능손상(Child-Pugh class B)을 가진 환자들 및 중증 간기능 손상(Child-Pugh class C)을 가진 환자들에서 평가되었습니다. 정상 간기능을 가진 건강한 지원자들과 비교시, 용량표준화된 약동학 파라미터들은 간기능 손상 환자에서 감소되었습니다. 간기능 손상환자에서 용량조절은 필요치 않았으나, 다사티닙의 대사는 주로 간에서 이루어지므로, 간기능 손상 환자에게 이 약 투여 시 주의가 요구됩니다.
8)환자에게 이 약 1일 용량 100mg에 유당(Lactose monohydrate) 135mg이, 140mg에는 유당 189mg이 포함되어 있음을 알려야 합니다.
스프라이셀은 브리스톨-마이어스 스퀴브 회사의 등록 상표다.
브리스톨-마이어스 스퀴브 에 대하여

브리스톨-마이어스 스퀴브는 혁신적인 의약품을 발견하고, 개발하고, 전달하며, 심각한 질병을 치료하여 환자를 돕는데 사명을 둔 글로벌 제약 회사이다. 브리스톨-마이어스 스퀴브에 대한 자세한 내용은 www.bms.com을 방문하거나 http://twitter.com/bmsnews 트위터에서 확인할 수 있다.
주석:
1. 이매티닙에 대한 저항성은 완전 혈액학적 반응 (3개월 뒤 CHR), 주요 세포유전학적 반응(6개월 뒤 MCyR) 또는 완전 세포유전학적 반응 (12개월 뒤 CCyR); 또는, 선행 분자학적 반응 (필라델피아 염색체 양성 중기 ≥10 % 증가를 동반), 세포유전학적 반응, 또는 혈액학적 반응의 상실.
2. 이매티닙 불내성은 독성으로 인해 이매티닙 중단 혹은 하루에 이매티닙 400mg 이상을 복용할 수 없는 경우로 정의되었다.
3. 글리벡은 노바티스 AG (Novartis AG) 의 등록 상표이다.
4. 완전 세포유전학적 반응(CCyR)은 골수세포의 세포유전학적 평가에서 필라델피아 염색체 양성 분열 중기의 부재로 정의된다.
5. 주요 분자학적 반응 (MMR)은, 말초혈액의 실시간 양적 중합효소 연쇄반응(RQ-PCR)에 의해 측정된 대로, 0.1% 이하의 BCR-ABL 전사레벨 (3 log감소)로 정의된다. 이는 특정 기간 동안의 최소 추적검사를 나타내는 누적 비율이다.
6. CI= 신뢰 구간
7. cCCyR 및 MMR 비율의 공식적인 통계적 비교는 1차 종료 시점에서만 시행되었다(12개월 내의 cCCyR)