타이레놀(Tyrenol)이나 다른 일반 의약품 진통제의 주성분인 아세트아미노펜(acetaminophen)의 과다 복용으로 유발되는 위중한 부작용을 줄이는데 도움이 되는 연구 결과가 발표되었다. 듀크대학의 연구팀이 실험용 래트(rat)를 대상으로 아세트아미노펜 대사에 대한 수학 모델을 개발했다고 한다. 이 수학모델을 이용한 연구에서 인체에 흔한 아미노산인 글루타민(glutamine)을 기존 아세트아미노펜 과다 복용 해독제와 함께 복용하면 아세트아미노펜 과다 복용으로 인한 간 손상을 예방할 수 있고, 회복 능력도 향상될 수 있음을 확인했다. 이번 연구 결과는 ‘Journal of Theoretical Biology’ 7월호에 발표될 예정이다. 

타이레놀의 주성분인 아세트아미노펜은 다른 진통제들과 달리 위장관의 이상 증상이 없어서 많이 이용되고 있다. 타이레놀과 동일 성분을 이용하는 진통제는 미국에서만 600종 이상이 존재하며, 이들은 진통제, 해열제, 감기약, 알레르기 치료제 등으로 이용되고 있다. 미국에서 4명당 1명의 비율로 1주에 1번 이상 아세트아미노펜 함유 제품을 복용하는 것으로 집계되고 있다. 또한 2009년에만 270만 정의 아세트아미노펜 함유 제품들이 판매되어서, 미국에서 가장 많이 이용되는 일반 의약품 성분으로 알려져 있다. 

아세트아미노펜은 50년 이상 처방전이 필요 없는 일반 의약품으로 이용될 정도로 안전성이 입증되어 있다. 그러나 최대 투여 권고량인 1일 4g 보다 과량을 섭취할 경우에는 간에 손상이 발생할 수 있다. 극단적인 사례로서 아세트아미노펜 투여로 간이 손상되면 간 이식을 받지 않으면 사망할 수도 있다고 한다. 매년 미국에서는 4만 4천명 이상이 아세트아미노펜 과다 복용으로 인하여 응급실을 방문하며, 이들 중 400명 이상이 사망한다고 한다. 이들 사례에서 다수를 차지하는 것은 어린이나 유아의 부모들이 한밤중에 용량을 잘못 확인하고 복용시키거나, 아세트아미노펜이 주성분인 여러 약물들을 동시에 복용시킨 것이라고 한다(예: 해열제로 타이레놀, 감기약으로 다른 아세트아미노펜 성분 약물). 

이러한 위중한 간 손상을 유발시킬 수 있는 아세트아미노펜의 과다 복용을 해결하기 위하여 미국 듀크대학의 수학자인 Lydia Bilinsky와 Mike Reed, 동대학의 생물학자인 Fred Nijhout은 이전에 고용량의 아세트아미노펜이 투여된 실험용 래트의 간, 혈장, 골격근에서의 약물의 흡수, 분배, 대사, 소실의 데이터에 기초한 생체 내 아세트아미노펜 대사 수학모델을 개발했다. 

아세트아미노펜은 인체에서 여러 부산물로 분해되는데, 이중 하나인 NAPQI (N-acetyl-p-benzoquinone imine)가 간에 독성을 발휘할 수 있다고 한다. 정상적인 용량에서는 간이 글루타치온(glutathione)이라는 자연 발생 보호 물질의 도움을 받아서 이 독소를 효율적으로 분해할 수 있다. 글루타치온은 NAPQI에 결합하여 안전하게 제거되도록 만든다고 한다. 그러나 아세트아미노펜의 투여량이 권고량을 넘어섰을 때에는 인체의 해독 경로에서 간에서 만들어내는 것 이상의 글루타친온을 요구하게 된다. 현재 아세트아미노펜의 과다 투여에 대한 표준 해독 요법에는 N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine: NAC)이라는 약물을 투여하는 것이다. NAC는 아세트아미노펜 대사에서 NAPQI의 생성을 억제할 뿐만 아니라, 이 물질의 독성을 해독하는 효과가 있다고 한다. 

이번에 연구팀은 인체에서 글루타치온의 합성, 수송, 분해에 관여하는 10여 종의 생화학적 반응을 모델링하였으며, 여기서 장기적으로 성분의 변화가 나타나는 것을 발견했다. 인체에서 글루타치온을 만들어내기 위해서는 글라이신(glycine), 글루탐산(glutamate), 시스테인(cystein)의 3종의 아미노산 전구체가 필요하다. 일반적으로 글루타치온 전구체는 NAC에서도 발견되는 시스테인이다. 그러나 연구팀은 아세트아미노펜의 과다 복용 이후에 간세포에서 글루탐산 수치가 낮아지기 시작할 때까지 글루탐산은 외부로 유출시키고 시스테인을 공급하는 유전자를 활성화시키는 것을 발견했다. 

글루탐산이 주요한 요소로 확인되는 이 모델을 시험하기 위하여 연구팀은 마우스에게 여러 다른 용량의 NAC와 글루타민(간에서 글루탐산으로 전환)을 투여하는 시험을 실시했다. 또한 여기서 최대로 효과를 낼 수 있는 약물의 조합도 확인했다고 한다. 저자들은 “NAC는 수십 년간 아세트아미노펜 과다 복용에 대한 표준 해독제였지만, 이제 우리는 효과를 더욱 높일 수 있는 방법을 찾아냈다”고 밝혔다. 

New research could help reverse deadly side effects caused by excessive doses of the drug acetaminophen, the major ingredient in Tylenol and many other over-the-counter and prescription medicines.

Researchers at Duke University have developed a mathematical model of acetaminophen metabolism based on data from lab rats. The findings suggest that giving patients glutamine -- a common amino acid in the body -- alongside the standard antidote for acetaminophen overdose could prevent liver damage and boost the body's ability to recover.

The results appear online and are scheduled to be published in the July 2015 issue of the Journal of Theoretical Biology.

Known for relieving minor aches and pains without upsetting the stomach like some other pain medicines, acetaminophen is a major ingredient in Tylenol and more than 600 other store brand pain relievers, fever reducers, cold remedies and allergy medicines, as well as prescription painkillers like Percocet and Vicodin.

One in four people in the U.S. take at least one acetaminophen-containing product a week. More than 27 billion doses of acetaminophen-containing products were sold in the U.S. in 2009 alone, making it the most widely-used over-the-counter or prescription drug in the country.

Available without a prescription for more than 50 years, the drug is safe when used as directed. But taking more than the maximum recommended dose of four grams per day can damage the liver. In extreme cases patients die unless they get a liver transplant.

More than 44,000 people end up in the emergency room and four hundred people die in the U.S. each year as a result of acetaminophen overdose. Many cases involve children or infants whose parents accidentally measure the wrong dose in the middle of the night, or combine different medicines without realizing that they all contain the same ingredient -- for example, Tylenol for a fever and then a second medicine for a cough.

To find out if tweaking current overdose protocols could prevent fatal liver damage, Duke mathematicians Lydia Bilinsky and Mike Reed and Duke biologist Fred Nijhout developed a mathematical model of acetaminophen metabolism, based on previous studies of lab rats given high doses of the drug.

Acetaminophen is broken down in the body into several byproducts, one of which can be toxic to the liver.

At normal doses, the liver is able to clean this toxin from the body with the help of a naturally-occurring protective molecule called glutathione. Trouble starts when the recommended dose of acetaminophen is exceeded, and the body's natural detox process requires more glutathione than the liver can make.

The standard antidote for acetaminophen overdose is a drug called N-acetylcysteine, or NAC, which helps restore glutathione levels to normal by adding the glutathione precursor that is usually in shortest supply.

But by modeling the dozens of biochemical reactions involved in synthesizing, transporting and breaking down glutathione in the body, the researchers found that the rarest ingredient changes over time.

Most of what the body needs to make glutathione comes from three amino acid precursors -- glycine, glutamate and cysteine. Usually the glutathione precursor in shortest supply is cysteine, which is also found in NAC.

But the researchers discovered that after an overdose, liver cells turn on a gene that shuttles desperately-needed cysteine into the cell but pumps glutamate out, until eventually glutamate levels start to run low, too.

To test the model, the researchers plan to treat overdosed mice with different relative concentrations of NAC and glutamine -- which the liver converts to glutamate -- to see which dosing combinations maximize their survival.

"NAC has been the standard antidote for acetaminophen overdose for decades, and we are excited at the chance of improving it," the authors said.