트레시바®(인슐린 데글루덱), 인슐린 글라진 U300 과의 비교임상 결과를 제 16회 연례당뇨병기술회의(Diabetes Technology Meeting)에서 발표
트레시바®, 보다 객관적인 상대 변동성 측정기반으로 인슐린 글라진 U300 대비 일일 변동성 및 일중 변동성에 있어서의 결과 발표해 주목
임상 결과, 트레시바®가 인슐린 글라진 U300 대비 일일 변동성에서는 4배 낮게, 일중 변동성에 있어서는 40% 낮은 결과 나타나
한국 노보 노디스크제약(대표 올에몹스콥베크)은 트레시바® 플렉스터치주® (성분명 인슐린 데글루덱)와 인슐린 글라진 U300의 약력학적(Pharmacodynamic) 비교임상 NN1250-4227 연구 결과, 트레시바®가 인슐린 글라진 U300 대비 낮은 일일 변동성(day-to-day variability) 및 일중 변동성 (within-day variability) 보인 것으로 나타났다고 21일 밝혔다.
이번 NN1250-4227 임상연구는 트레시바®와 인슐린 글라진 U300과의 비교임상으로 트레시바®와 인슐린 글라진 U300의 혈당 강하 효과에 대한 안정적인 약력학적(Pharmacodynamic) 결과를 비교하는 이중맹검 기저인슐린 임상연구다. 총 57명의 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 이번 연구 결과는 미국 베세즈다(메릴랜드 州)에서 개최된 제 16회 연례 당뇨병기술회의(Diabetes Technology Meeting)에서 발표됐다.
이 임상연구 결과는 임상 참여환자 각 투여군에서 6일, 9일, 12일, 총 3회를 24시간 글루코스 클램프 (Glucose clamp) 기법으로 지속적 혈당측정을 진행한 후, 이를 상대 변동성(relative variability) 방식을 적용하여 일일 변동성(Day-to-day variability) 및 일중 변동성(within-day variability) 을 도출하였다.
발표된 연구 결과에 따르면 트레시바®는 인슐린 글라진 U300 대비 4배 정도의 낮은 일일 변동성(day-to-day variability)을 보였으며, 약 40% 낮은 일중 변동성 (within-day variability)을 보여 24시간 동안 균일한 혈당 강하 작용1을 하는 것으로 나타났다. 또한, 총 혈당 강하 효과를 비교했을 때 인슐린 글라진 U300은 트레시바®보다 30% 낮은 포텐시(potency)를 보였다.1
이번 임상의 책임 연구자이자 독일 프리필 연구소(Prifil Institute) 책임 과학자인 팀 헤이즈(Tim Heise) 박사는 “새로운 인슐린의 유효성과 안전성을 비교하려면 대규모의 직접 비교 임상연구가 필요하지만, 약력학적 임상결과는 약리학적 차이를 확인할 수 있다는 점에서 중요하다”라고 말하며, “인슐린이 균일하게 혈당 강하 작용을 할수록 당뇨병 환자는 사용하는데 편리하고 저혈당과 고혈당의 위험을 낮추는 데 도움이 될 수 있다”고 전했다.
한국 노보 노디스크 제약 배한준 상무는 “트레시바®는 인슐린 글라진 대비 야간 저혈당 발현율을 16주 이후의 유지기간에서 평균 53% 낮춘 임상연구를 기반으로 지난 해 말 출시되어 차세대 대표 기저인슐린으로서 주목 받고 있다. 이번 NN1250-4227 임상연구는 일일 변동성과 일중 변동성을 모두 상대 변동성으로 측정하여 더 객관적인 효과 비교가 가능했다”고 전하며, “2017년에 개시 예정인 트레시바®와 인슐린 글라진 U300과의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 대규모 임상연구 결과 또한 기대가 크다”라고 덧붙였다.
트레시바® 플렉스터치주®(성분명 인슐린 데글루덱)는 42시간 이상 작용이 지속되는 1일 1회 투여하는 차세대 기저인슐린 신약이다.2,3 제1형 및 2형 당뇨병 환자에게는 규칙적으로 인슐린을 투여하는 것이 중요한데, 트레시바®는 체내 주사 시 ‘멀티 헥사머(Multihexamer)’를 형성해 24시간 균일한 혈당 강하 작용을 한다. 이를 통해 혈당의 변동폭을 최소화하여 기존 기저인슐린 대비 야간 저혈당 위험을 43% 더 낮춘 것이 특징이다. 트레시바®는 25시간의 반감기 및 24시간의 작용 시간으로 하루에 한 번 어느 때나 투여할 수 있는 유연성을 지닌 것이 특징이다.2,4,5
트레시바®는 보통의 투여시간 전 또는 후 최대 16시간 이내에만 투여하면 된다(최소 8시간 이상의 투여 간격 유지). 만 1세 이상의 소아와 청소년 및 성인 당뇨병 환자에게 사용할 수 있으며, 만 65세 이상 고령 환자, 신장애 및 간장애 환자 등 특수 환자군에게도 처방이 가능하다. 현재 트레시바® 는 전 세계 80개국 이상에서 승인을 받았으며, 2015년 9월 미국 FDA에서 승인을 받았고 한국에서는 2015년 말 허가를 받고 출시했다.
> NN1250-4227 임상 연구 소개
트레시바®와 인슐린 글라진 U300의 약력학적(PD) 결과를 비교하는 제1상, 단일 기관, 이중맹검, 교차, 무작위 배정되어 0.4 U/kg/day 용량으로 진행됐다. 임상시험의 목적은 제1형 당뇨병 환자에게서 혈당 강하 효과에 대한 약력학적 변동성을 평가하기 위한 것이었다. 유지 기간 동안 평가변수는 투여 후 일일(Day-to-day variability) 및 일중 변동성 (within-day variability) 과 균일한 작용 분포율이었다. 임상연구에서 총 57명의 참여자가 시험을 완료했으며, 12일 동안 1일 1회 투여를 받은 후 7-21일간 시험 요법을 받지 않다가 다른 요법으로 전환하여 다시 12일 간 교차 투여 되었다.1
이 임상연구에서 57명으로 이뤄진 참여자들은 각 투여군에서 24시간 clamp study 를 6일, 9일, 12일, 총 3회를 진행하여 일일 변동성(Day-to-day variability) 및 일중 변동성 (within-day variability) 를 모두 상대 변동성 (relative variability)으로 측정하였다.
> 변동성 용어 설명 및 임상 결과 정리
- Within-day variability(또는 fluctuations)
: 일중 변동성이라고 하며 하루 24시간 동안의 혈당 변동폭을 의미한다. NN1250-4227 임상연구에서 일중 변동성(within-day variability)을 보았을 때 트레시바(성분명 인슐린 데글루덱)가 인슐린 글라진 U300 대비 약 40% 낮게 나타났으며 이는 트레시바가 24시간 동안 보다 더 균일한 혈당 강하 작용을 하는 것을 의미한다.
- Day-to-day variability(또는 fluctuations)
: 일일 변동성 또는 일간 변동성이라고 하며, 오늘과 내일의 혈당의 변동 변화를 의미한다. 일일 변동성에 있어서 트레시바®는 인슐린 글라진 U300 대비 4배 정도의 낮은 변동성을 보였다.
- 하루 내 절대 변동성 (Absolute within-day variability)
: 평균 GIR 곡선과 실제 GIR 곡선간의 위 아래 면적의 차이 값 (위 슬라이드 공식)을 총 측정 시간 (t)로 나눈 값
- 하루 내 상대 변동성 (Relative within-day variability)
: 절대 변동성(Absolute within-day variability) 에 측정시간 (t)값을 곱하여 실제 GIR 곡선 하 면적 (약제의 포텐시 측정 지표) 으로 나눈 값이다.
: 이 때 포텐시(potency) 추가 측정 지표로 들어간다. 본 임상은 동일한 0.4 U/Kg 투여로 진행이 되었으나 약제 마다 용량대비 potency 가 다를 수 있다.
: 상대 변동성은 약제의 용량대비 포텐시(potency) 도 함께 확인이 되기 때문에 포텐시(potency) 가 낮아서 variability 가 낮아 보이는 편향된(biased) 된 결과를 최대한 배제시킬 수 있다.
: 장기적인 용량 조절 및 당뇨병 관리를 위해서 일일 변동성을 확인해야 하며, 매일 투여 시 유사한 효과가 나오는 지에 대한 확인을 하기 위해서는 상대 변동성이 중요한 측정 지표가 된다.
[절대 변동성과 상대 변동성의 이해를 위한 예시]
[상대 변동성이 차이가 나는 두 약제를 임상에서 비교 하였을 때의 예시 – IDeg vs. IGlar U100]
> 글루코스 클램프 기법
: 글루코스 클램프(Glucose Clamp) 기법은 DeFronzo RA(University of Texas Health Science Center at San Antonio) 등에 의해 처음 개발이 되었는데, 현재 생체 내 인슐린 감수성 및 저항성을 측정하고 평가하는 가장 표준적인 방법으로 알려져 있다. 밤새 금식시킨 환자에게 인슐린을 일정한 속도로 정주하게 되면, 금식 상태일 때보다 높은 농도의 새로운 평형 상태인 인슐린 농도가 유지되는데, 이 때 간에서의 당신생은 억제가 되고, 근육과 지방 조직에서의 글루코스 흡수는 증가하게 된다. 이런 상태에서 환자 옆에 위치한 글루코스 측정기로 5분 에서 10분 간격으로 환자의 혈당을 지속적으로 측정하면서, 20% 덱스트로스 용액을 일정한 혈당이 유지되도록 주입 속도를 조절하면서 정주한다 (Source: Am J Physiol. 1979 Sep;237(3):E214-23).
> 노보 노디스크 회사소개
노보 노디스크(http://www.novonordisk.co.kr)는 90년 이상의 역사를 지닌 당뇨병 전문기업으로 덴마크에 본사를 두고 있다. 세계 75개국에서 42,600여 명의 직원들이 활동하고, 180개국 이상의 나라에 제품을 판매하는 글로벌 제약사다.
전사적으로 “Changing Diabetes”라는 주제로 캠페인을 펼치면서 당뇨병 관리를 위한 사회적 관심을 도모하고 있다. 현재까지 전 세계 95,000명의 의료 전문인이 노보 노디스크의 당뇨병 관리 프로그램을 통해 교육을 받았으며, 나아가 당뇨병 환자 및 환자 가족을 대상으로 하는 당뇨병 관리 교육도 실시하고 있다. 노보 노디스크는 약 2천 2백만의 세계 당뇨인에게 도움을 주고자 ‘세계 당뇨 재단 (World Diabetes Foundation)’을 설립한 바 있다.
References
1 Heise T, Nørskov M, Nosek L, et al. Insulin degludec: Four-times lower pharmacodynamic within-patient variability compared to insulin glargine U300 in type 1 diabetes. Annual Diabetes Technology Meeting 2016, Poster presentation
2 EMA. Tresiba Summary of Product Characteristics. Available at:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/002498/WC500138940.pdf Last accessed: November 2016
3 Haahr H, Heise T. A review of the pharmacological properties of insulin degludec and their clinical relevance. Clinical Pharmacokinetics. 2014; 53:787-800
4 Meneghini L, Atkin SL, Gough SC, et al. The efficacy and safety of insulin degludec given in variable once-daily dosing intervals compared with insulin glargine and insulin degludec dosed at the same time daily: a 26-week, randomized, open-label, parallel-group, treat-to-target trial in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013; 36:858-864
5 Mathieu C, Hollander P, Miranda-Palma B, et al. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013; 98:1154-1162
