식품의약품안전처, 레파타의 ‘죽상경화성 심혈관질환을 경험한 환자의 심혈관사건 위험 감소’ 및 ‘원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 치료’ 적응증 승인1
암젠코리아(대표: 노상경)는 자사의 PCSK9 억제제 레파타TM(Repatha®, 성분명: 에볼로쿠맙)가 지난 8월31일 식품의약품안전처로부터 죽상경화성 심혈관질환 환자의 재발 위험 감소 및 고콜레스테롤혈증 치료에 대한 새로운 적응증을 승인 받았다고 밝혔다.1
이에 따라 레파타는 ▲ 확립된 죽상경화성 심혈관계 질환(심근경색, 뇌졸중 또는 말초 동맥 질환)을 가진 성인 환자에서 다른 위험 인자들의 교정에 대한 보조요법으로 LDL-C 수준을 저하시킴으로써 심혈관 위험을 감소시키기 위해 최대내약용량의 스타틴 또는 스타틴과 다른 지질 저하요법과 병용 투여 ▲ 원발성 고콜레스테롤혈증(이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 포함) 또는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 식이요법에 대한 보조요법으로 투여가 가능해졌다.1
죽상경화성 심혈관질환에 대한 적응증 허가는 레파타의 FOURIER 연구 결과를 기반으로 이뤄졌다.1
죽상경화성 심혈관질환 병력이 있는 환자를 대상으로 레파타의 심혈관 사건 및 사망 위험 감소 효과를 평가한 이중맹검 무작위 다기관 3상 임상 FOURIER 연구(n=27,564) 결과, ‘레파타-스타틴 병용투여군’은 ‘위약-스타틴 병용투여군’ 대비 심근경색, 뇌졸중 발생 및 심혈관계 사망에 대한 복합 변수를 20% 감소시켰다(HR 0.80; 95% CI, 0.73-0.88; P<0.001). 치료 시작 48주차 시점에서 레파타-스타틴 병용투여군의 LDL-C 평균 절대 감소량은 56 mg/dL로, 이것은 위약-스타틴 병용투여군 대비 59% 낮은 수치였다.3 두 그룹 간 이상반응 발현율은 유사한 수준이었으며, 투약 중단이 필요한 심각한 이상반응 역시 비슷한 수준으로 나타났다. 3
레파타의 LDL-C 감소 효과는 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자에서도 확인됐다.2, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 진행된 이중맹검 무작위 위약대조 다기관 3상 임상 RUTHERFORD-2 연구(n=329) 결과, 레파타의 2주 1회와 월 1회 용법용량은 각각 위약군보다 59.2%, 61.3% 낮은 LDL-C 수치를 보였다(2주 1회 요법: 95% CI 53•4–65•1, 월 1회 요법 95% CI 53•6–69•0, 각각 P<0.0001).4 원발성 고콜레스테롤혈증과 혼합형 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 LAPLACE-2 임상에서는 레파타 치료 환자의 94%가 목표 LDL-C 수치(70mg/dL 미만)에 도달했다.2
LDL-C는 죽상경화성 심혈관질환과 직접적 연관성이 확인된 위험요인으로, 국내외 학계에서는 죽상경화성 심혈관질환을 경험한 환자 혹은 이전에 심혈관 사건을 경험한 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자와 같은 심혈관질환 초고위험군에게 LDL-C를 70mg/dL 미만 혹은 기저치의 절반 이하로 강하하도록 권고하고 있다.
서울대학병원 순환기내과 김효수 교수는 “지질 관리의 목적은 죽상경화성 심혈관질환을 예방하는 것이다. 특히 한번 이상 심뇌혈관 사건을 겪은 고위험 환자에서 LDL-C 강하에 따른 심혈관계 위험 감소 혜택은 더욱 크게 나타난다. 따라서 심혈관계 고위험 환자들은 LDL-C를 가능한 낮게 유지해야 하지만,5,6,7,8 목표치 도달율이 미흡하다. 즉, 죽상경화성 심혈관질환을 경험한 환자의 80%, 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 70%는 스타틴 치료에도 불구하고 목표 LDL-C 수치에 도달하지 못해서 , 새로운 치료에 대한 의료현장의 요구가 있었다”고 전했다.
암젠코리아 노상경 대표는 “심뇌혈관질환은 한국인의 주요 사망 원인으로, 우리나라가 초고령사회로 진입하고 있음에 따라 중요하게 치료관리되어야 하는 심각한 질환이다”라며 “이러한 시점에 국내 심혈관질환 환자들에게 효과적인 치료옵션인 레파타를 제공할 수 있게 된 것을 매우 의미 있게 생각하며, 암젠코리아는 앞으로도 ‘환자를 위한다(To Serve Patients)’는 사명 아래 국내 환자들의 의학적 요구 해결을 위한 노력을 이어갈 것이다”고 전했다.
레파타는 세계 최초로 시판허가된 PCSK9 억제제(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor)로, LDL 수용체의 분해에 중요한 역할을 하는 PCSK9 단백질의 활성을 저해하는 기전을 통해 혈중 LDL-C 수치를 낮춘다. 레파타는 PCSK9 억제제 최초로 2015년 7월, 유럽 EMA로부터 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증에 대한 식이요법의 보조요법, 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 치료를 위한 목적으로 허가됐으며,15 이후 전세계 60개 이상 국가에서 승인되어 사용되고 있다. 국내에서는 2017년 4월 식품의약품안전처로부터 극희귀질환인 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH) 치료 목적으로 시판허가를 받았다.1
* 레파타(Repatha)에 대하여
레파타(성분명: 에볼로쿠맙)은 PCSK9 단백질을 억제하는 인간단일클론항체다. 레파타는 PCSK9 단백질과 결합하여 LDL-C 수용체를 분해하는 PCSK9의 작용을 방해한다. 이로써 레파타는 간세포 표면의 LDL-C 수용체 분해에 중요한 역할을 하는 PCSK9 단백질의 활성을 저해해 간세포 표면 LDL-C 수용체의 재사용 비율을 높임으로써 혈중 LDL-C 수치를 낮춘다.
* FOURIER 임상연구에 대하여3
이중맹검, 무작위, 위약-대조군, 다기관 3상 임상인 FOURIER(Further Cardiovascular OUTcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) 연구는 심혈관질환 사건 감소효과에 대해 ‘레파타-스타틴 병용요법’을 ‘위약-스타틴 병용요법’과 비교한 연구다. 2차 주요 평가변수는 심혈관계 사망 사건, 심근경색, 뇌졸중 발생까지의 소요시간에 대한 좁은 MACE 복합변수였다. 1차 평가변수는 심혈관계 사망 사건, 심근경색, 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원, 관상동맥 재관류술에 대한 넓은 MACE 복합평가변수였다.
연구에는 전세계 1,300개 이상의 기관에서 LDL-C 수치가 70 mg/dL 이상이거나 비HDL-C 수치가 100 mg/dL이상인 죽상경화성 심혈관질환 환자가 무작위로 배정돼, 레파타 2주 1회(140mg) 혹은 월 1회(420mg)을 스타틴과 병용 투여하거나, 위약과 스타틴을 병용 투여하도록 설계됐다. 스타틴 치료는 아트로바스타틴 20mg, 40mg 혹은 지역에 따라 이와 동일한 수준으로 정의됐다. 임상연구는 최소 1,630명의 환자가 주요 2차 평가변수를 경험할 때까지 진행됐다.
연구 결과, ‘레파타-스타틴 병용투여군’은 ‘위약-스타틴 병용투여군’ 대비 심근경색, 뇌졸중 발생 및 심혈관계 사망에 대한 복합변수(MACE)를 20% 감소시켰다(HR 0.80; 95% CI, 0.73-0.88; P<0.001). 또한 불안정 협심증으로 인한 입원, 관상동맥 재관류술, 심근경색, 뇌졸중 발생 및 심혈관계 사망에 대한 복합변수인 1차 평가변수도 위약-스타틴 병용투여군 대비 15% 감소시켰다(HR 0.85; 95% CI, 0.79-0.92, P<0.001).
* RUTHERFORD-2 연구에 대하여
이중맹검, 무작위, 위약-대조군, 다기관 3상 임상인 RUTHERFORD-2(Reduction of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder) 연구는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 레파타와 위약군의 LDL-C 감소효과를 비교한 연구이다. 1차 평가변수는 ▲12주 시점에 기저치로부터의 LDL-C 수치 변화 ▲10-12주 사이 기저치로부터 LDL-C 수치 변화의 평균값이었다.
연구에는 아시아, 호주, 유럽, 뉴질랜드, 북아메리카, 남아프리카의 38개의 기관에서 모집된 331명의 환자가 참여했으며, 환자들은 레파타 2주 1회(140mg) 투여군, 레파타 월 1회(420mg) 투여군, 위약 2주 1회 투여군, 위약 월 1회 투여군에 2:2:1:1의 비율로 무작위 배정됐다.
레파타의 2주 1회와 월 1회 용법용량은 각각 위약군보다 59.2%, 61.3% 낮은 LDL-C 수치를 보였다(2주 1회 요법: 95% CI 53•4–65•1, 월 1회 요법 95% CI 53•6–69•0, 각각 P<0.0001). 또한 레파타는 대체로 위약과 유사한 안전성 프로파일을 보였으며 내약성이 우수했다.
* LAPLACE-2연구에 대하여2
이중맹검, 무작위, 다기관 3상 임상 LAPLACE-2(LDL-C Assessment with PCSK9 Monoclonal Antibody Inhibition Combined With Statin Therapy)연구는 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자에게 중등 혹은 고강도 스타틴과의 병용요법으로써 레파타의 효과와 내약성을 평가한 연구이다. 1차 평가변수는 ▲12주 시점에 기저치로부터의 LDL-C 수치 변화 ▲10-12주 사이 기저치로부터 LDL-C 수치 변화의 평균값이었다.
17개 국가에 위치한 198개의 기관에서 총 2067명의 환자가 연구에 등록됐으며, 중등 혹은 고강도 스타틴 치료를 받는 환자들은 레파타 또는 위약 또는 에제티미브를 병용하며 총 24개의 집단에 무작위 배정됐다.
레파타 2주 1회 투여군은 위약군 대비 LDL-C 수치를 66%에서 75%까지 감소시켰으며, 레파타 월 1회 투여군은 위약군 대비 LDL-C 수치를 63%에서 최대 75%까지 감소시켰다. 이상반응은 레파타 투여군, 에제티미브 투여군, 위약 투여군에서 각각 36%, 40%, 39%로 보고됐으며, 레파타 투여군에서 가장 흔히 보고된 이상반응은 요통, 관절통, 두통, 근육경련, 극심한 통증으로 각 발생률은 2%보다 적었다.
암젠(Amgen)에 대하여
암젠은 혁신 치료제를 발견, 개발, 제작 및 공급함으로써 심각한 질환으로 고통 받고 있는 환자들을 위해 생물학적 가능성을 개발하는데 헌신하고 있다. 이러한 헌신은 질병의 복잡성을 타파하고 인간 생물학의 기초를 이해하기 위해 진보된 인간 유전학과 같은 도구를 사용하는 것에서 시작한다.
암젠은 많은 의학적 미충족 니즈가 있는 분야에 집중하며 암젠의 전문성을 발휘하여 치료 결과를 개선하고 환자들의 삶을 극적으로 개선하고 있다. 1980년부터 바이오기술의 선구자로 자리잡은 암젠은 독립적인 바이오테크 회사들의 글로벌 리더로 성장하였으며 전 세계 수백 만 명의 환자들과 만나고 파격적인 가능성을 지닌 치료제 파이프라인을 개발하고 있다.
더 자세한 내용은 www.amgen.com에서 확인할 수 있다.
암젠코리아(Amgen Korea)에 대하여
암젠은 골질환, 심혈관질환, 혈액종양/암, 신장질환, 염증질환, 뇌과학, 바이오시밀러 치료제 등을 포함하는 자사의 임상 파이프라인을 발전시키고 중증질환으로 고통 받고 있는 국내 환자들에게 혁신적인 치료제를 공급하기 위해 2015년 11월 암젠코리아를 설립하였다. 앞으로도 암젠코리아는 생명공학 분야의 일원으로, 다양하고 적극적인 활동을 전개하여 국내 제약 산업 발전에 기여할 예정이다.
References
1 Repatha MFDS Label
2 ROBINSON, Jennifer G., et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate-or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. Jama, 2014, 311.18: 1870-1883.
3 SABATINE, Marc S., et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. New England Journal of Medicine, 2017, 376.18: 1713-1722.
4 RAAL, Frederick J., et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2) The Lancet, 2015, 385.9965: 331-340.
5 한국지질동맥경화학회, 이상지질혈증 진료지침 제4판(요약본), 2018
6 JELLINGER, Paul, et al. American Association of Clinical Endocrinologists' guidelines for management of dyslipidemia and prevention of atherosclerosis. Endocrine practice, 2012, 18.Supplement 1: 1-78.
7 Lloyd-Jones, Donald M., et al. "2017 Focused update of the 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on expert consensus decision pathways." Journal of the American College of Cardiology 70.14 (2017): 1785-1822.
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13 통계청. 2016년 사망원인 통계 (2017년 9월 22일 발표)
14 행정안전부 보도자료. ’17년 8월말 주민등록 인구수 5,175만 명 (2017년 9월 4일 발표)
15 Amgen Press Release, Available at: http://investors.amgen.com/phoenix.zhtml?c=61656&p=irol-newsArticle&ID=2069405 Last Accessed on August 1st, 2018
16 Chan et al (2009). A proprotein covertase subtilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum cholesterol in mice and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci USA. 106:9820–9825.
17 Amgen Press Release, Available at: https://www.amgen.com/media/news-releases/2018/05/amgen-receives-european-commission-approval-for-repatha-evolocumab-to-prevent-heart-attack-and-stroke-in-adults-with-established-cardiovascular-disease/ Last Accessed on August 1st, 2018
