최초의 미 FDA 승인 Anti PD-1 면역 치료제
미국 및 캐나다 외 지역에서 MSD로 알려져 있는 머크(Merck)는 자사가 개발한 PD-1 억제제 키트루다®(펨브롤리주맙)가 진행성 흑색종 치료제로 4일 최초 미 식약청(FDA) 승인을 받았다고 밝혔다.
이번 미국 식약청 승인은 수술로 완전히 제거할 수 없는 악성 흑색종 혹은 진행성 악성 흑색종(수술이 불가능한) 환자에 있어 이필리무맙 치료 또는 BRAF 억제제 (BRAF V600 변이 양성 환자에 한함) 치료 이후에도 암이 진행한 경우에 대해 매 3주마다 2 mg/kg의 키트루다®(펨브롤리주맙)를 사용하도록 적응증을 받은 것이다.
이 적응증은 초기 임상을 통해 나타난 유의한 종양 반응률 및 반응 지속성에 근거하여 신속 허가로 승인되었다. 따라서 키트루다 사용 후 반응 지속기간 및 생존기간 개선에 대한 데이터는 현재 계속 수집 중이며, 추가적인 데이터에 따라 현재의 승인내용은 임시 혹은 변경될 수 있다.
키트루다는 미국에서 승인 받은 최초의 PD-1(프로그램 된 세포사멸 수용체-1, programmed death receptor-1) 억제제이며, 초기 키트루다의 유의한 임상결과 및 수술로 완전히 제거가 어려운 흑색종 치료에 대한 중요성을 감안하여 진행성 흑색종에 FDA의 혁신적 치료제(Breakthrough Therapy Designation)로 지정되었다.
2 mg/kg의 용량으로 투여를 받았던 환자 89명에 대한 결과에 따르면, 완전히 종양이 제거 된 1명과 종양 크기가 30%이상 감소하였던 총 20명(21/89)을 포함 해 전체 키트루다의 반응률은 24%(95% CI: 15,34)였다. 이러한 반응은 21명의 환자의 86%(18/21)에서 1.4~8.5개월 동안 지속되었으며, 6개월이상 지속적인 반응을 보인 환자는 8명이었다. 이 중 14%(3/21)는 첫 약물에 대한 반응 이후 다시 종양이 진행됨이 관찰되었다.
키트루다는 인체 면역력을 향상시킴으로써 진행성 흑색종을 치료하는 인간화 단일클론항체이다. 키트루다는 PD-1과 그와 반응하는 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 차단하며, 종 양세포에 작용하는 환자의 면역세포에 대하여 선택적으로 작용할 수 있다. 키트루다의 임상 실험 동안 발생한 면역관련 이상반응에는 폐렴, 대장염, 간염, 뇌하수체 염, 신염, 갑상선 기능 항진증 및 갑상선 기능 저하증이 포함되었다. 키트루다의 임상 실험 동안 발생한 면역관련 이상반응에는 폐렴, 대장염, 간염, 뇌하수체염, 신염, 갑상선 기능 항진증 및 갑상선 기능 저하증이 포함되었다. 면역 매개 이상반응 및 임신 시 사용과 관련한 자세한 정보는 아래 “주요 안전성 정보(Selected Important Safety Information)”를 참조하면 된다.
MSD 최고 경영자인 케네스 C. 프레이저(Kenneth C. Frazier)는 “키트루다는 가장 도전적인 질환에 직면해 있는 환자들을 돕기 위해 혁신 과학을 추구하는 머크의 확고한 약속을 상징한다”며, “키트루다가 신속 허가를 받을 수 있도록 자사 임상시험 및 학술, 의학 공동체에 참여한 진행성 악성 흑색종 환자 여러분께 감사드린다”고 전했다.
앤젤레스 클리닉 및 연구소 흑색종 센터장이자 펨브롤리주맙 흑색종 임상시험 프로그램 시험 책임자인 오미드 하미드 박사(Dr. Omid Hamid)는 “키트루다의 FDA 신속허가는 진행성 흑색종 환자를 위한 의미 있는 발전”이라며, “키트루다를 통해 PD-1 경로를 표적하는 새로운 치료방법은 항암면역치료영역에 있어서 매우 고무적인 진일보”라고 강조했다.
머크는 진행성 악성 흑색종에 대한 키트루다(펨브롤리주맙)의 보다 확실한 데이터를 확보하고자 이러한 환자들을 대상으로 한 2상 및 3상의 대규모 임상시험을 진행 중에 있다.
키트루다 단독요법에 대한 FDA 신속허가의 근거가 된 연구 코호트
키트루다 승인은 수술로 완전히 제거할 수 없는 악성 흑색종 혹은 (수술이 불가능한) 진행성 악성 흑색종 환자에 대하여 진행 중인 자사의 제 1b상 임상시험(다기관, 공개, 무작위배정, 용량비교 연구 결과)에 근거하였다. 주요 선정기준은 이전에 이필리무맙(3 mg/kg 혹은 더 고용량으로 2회 혹은 그 이상을 투여한 환자) 및, BRAF V600 변이 양성인 경우 BRAF 혹은 MEK 억제제 치료 이필리무맙 마지막 투여 후 24주 이내에 종양이 재 진행한 경우를 포함하였다. 환자들은 독성이나 종양의 재진행이 나타날 때까지 매 3주마다 키트루다 2 mg/kg (n=89) 혹은 10 mg/kg (n=84)을 투여 받도록 무작위배정 되었다. 이러한 결과의 유효성은 RECIST 1.1 암 반응 평가 기준 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)을 사용하여 평가된 전체 반응률 및 반응 지속기간으로 확정되었다. 종양반응은 매 12주마다 평가되었다.
키트루다에 대한 중요 안전성 정보
키트루다를 투여받았던 411명의 환자 중 2,3등급의 각각 8명(1.9%)및 1명(0.2%)을 포함한 12명(2.9%)에게서 폐렴이 발생하였다. 환자의 폐렴 징후 및 증상이 관찰되는 경우 방사선 영상을 평가하는 것을 포함한 모니터링을 실시한다. 2등급 혹은 그 이상의 폐렴에는 코르티코스테로이드를 투여한다. 2등급 폐렴의 경우 키트루다를 보류하며 3 혹은 4등급일 때에는 키트루다를 전면 중단한다.
키트루다를 투여 받았던 411명의 환자 중 2 혹은 3등급 증례 각각 1명(0.2%)및 2명(0.5%)을 포함한 4명(1%)에게서 대장염(현미경적 대장염 포함)이 발생하였다. 환자의 대장염 징후 및 증상이 관찰되는 경우 그에 대한 모니터링을 실시한다.
2등급 혹은 그 이상의 대장염에는 코르티코스테로이드를 투여한다. 2 혹은 3등급 대장염의 경우 키트루다의 투여를 보류하며 4등급일 때에는 키트루다(펨브롤리주맙)를 전면 중단한다.
키트루다를 투여 받았던 411명의 환자 중 4등급 증례 1명(0.2%)을 포함한 2명(0.5%)에게서 간염(자가면역성 간염 포함)이 발생하였다. 환자의 대장염 징후 및 증상이 관찰되는 경우 그에 대한 모니터링을 실시한다.
키트루다를 투여 받았던 411명의 환자 중 2등급 증례 1명 및 4등급 증례 1명(각각 0.2%)을 포함한 2명(0.5%)에게서 뇌하수체염이 발생하였다. 환자의 뇌하수체염 징후 및 증상이 관찰되는 경우 그에 대한 모니터링을 실시한다. 2등급 혹은 그 이상의 뇌하수체염에는 코르티코스테로이드를 투여한다. 2등급 뇌하수체염의 경우 키트루다의 투여를 보류하며 3등급일 때에는 보류 혹은 중단 4등급일 때에는 키트루다의 투여를 전면 중단한다.
키트루다를 투여받았던 411명의 환자 중 2등급 자가면역성 신염 1명(0.2%) 및 신부전을 동반한 간질성 신염 2명(0.5%), 3등급 1명 및 4등급 1명을 포함하여 3명(0.7%)에게서 신염이 발생하였다. 환자의 신염에 대한 증후 및 증상이 관찰되는 경우 환자의 신기능 변화를 포함한 모니터링을 실시한다. 2등급 혹은 그 이상의 신염에는 코르티코스테로이드를 투여한다. 2등급 신염의 경우 키트루다를 보류하며 3 혹은 4등급일 때에는 키트루다를 전면 중단한다.
키트루다를 투여 받았던 환자 411명 중 2 혹은 3등급 증례 각각 2명(0.5%) 및 1명(0.2%)을 포함하여 5명(1.2%)에게서 갑상선 기능 항진증이 발생하였다. 키트루다를 투여 받는 환자 411명 중 3등급 증례 1명(0.2%)을 포함하여 34명(8.3%)에게서 갑상선 기능 저하증이 발생하였다. 갑상선 장애는 치료 중 언제든 발생할 수 있다. 환자의 갑상선 기능 변화(치료 시작 시, 치료 중 정기적으로, 및 임상적 평가에 근거하여 허가사항 대로) 및 갑상선 장애의 임상적 징후 및 증상에 대하여 모니터링 한다. 3등급 혹은 그 이상의 갑상선 기능 항진증에는 코르티코스테로이드를 투여한다. 3등급 갑상선 기능 항진증의 경우 키트루다의 투여를 보류하며 4등급일 때에는 키트루다의 투여를 전면 중단한다. 고립성 갑상선 기능 저하증은 치료 중단 및 코르티코스테로이드 없이 보충요법으로써 관리할 수 있다.
환자의 신염에 대한 증후 및 증상이 관찰되는 경우 환자의 신기능 변화를 포함한 모니터링을 실시한다. 키트루다를 투여 받는 환자 중 1% 미만에서 발생하였다: 박리성 피부염, 포도막염, 관절염, 근염, 췌장염, 용혈성 빈혈, 뇌 유조직에 염증성 병변이 있는 환자에게 일어나는 부분 발작, 부신 기능부전, 근무력증후군, 시신경염, 및 횡문근융해증.
작용기전에 의하면 키트루다를 임산부에게 투여 시 태아에 해를 끼칠 수 있다. 임신 중에 사용하거나 치료 중에 환자가 임신하게 되면, 태아에 대한 잠재적 위험에 대하여 알린다. 생식 능력이 있는 여성에게는 치료 기간 및 키트루다 마지막 투여 후 4개월간 피임을 통해 임신을 피할 수 있도록 권고한다.
흑색종에 대한 키트루다의 권장 용량인 2mg/kg 89명의 환자 중 6%가 이상반응으로 인하여, 전체 용량에 대하여는 총 411명 중 9%가 투여를 중단하였다.
중대한 이상반응은 키트루다(펨브롤리주맙)를 투여 받는 환자의 36%에서 발생하였다. 가장 빈번한 중대 이상반응의 경우 전체 환자 중 2%이상의 환자에서 보고된 신부전, 호흡곤란, 폐렴 및 봉와직염이었다.
가장 흔한 이상반응(≥20%의 환자에게서 보고됨)은 피로(47%), 기침(30%), 오심(30%), 소양증(30%), 발진(29%), 식욕감퇴(26%), 변비(21%), 관절통(20%) 및 설사(20%)였다.
키트루다의 권장 용량은 종양의 재진행 혹은 독성이 나타날 때까지 매 3주마다 30분간 2 mg/kg 정맥 주입이다. 키트루다에 대하여 수행된 정규적인 약동학적 약물 상호작용 연구는 없다.
키트루다가 모유로 이행하는지 여부는 알려져 있지 않다. 하지만 대부분의 약물들이 모유로 이행하기 때문에, 키트루다 역시 치료를 받는 동안은 모유수유를 중단하도록 권고한다. 하지만 대부분의 약물들이 모유로 이행하기 때문에, 키트루다 역시 치료를 받는 동안은 모유수유를 중단하도록 권고한다. 소아 환자에 대한 키트루다의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
키트루다에 대하여
키트루다(펨브롤리주맙)는 PD-1과 그와 반응하는 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호작용을 차단하는 인간화 단일클론항체이다. 키트루다는 PD-1 수용체에 결합하여 수용체 리간드와의 상호작용을 차단함으로써 항종양 면역 반응을 포함한 면역 반응의 PD-1 경로 매개 억제를 막아주어 다시 종양에 대한 면역반응을 활성화 시켜준다.
항암 분야에 대한 MSD의 집중
전세계 암환자들을 위하여 혁신 과학을 생명의학 기술혁신에 도입하는 것이 MSD의 목표다. MSD 항암제 파트는 환자와 함께 암을 이기기 위해 투쟁하고, 자사 암 치료제에 접근을 지원할 것을 약속하며, 항암면역치료 연구를 지속함으로써 암환자들에게 새로운 잠재적 희망을 전하고자 노력하고 있다. MSD 항암 임상시험에 대한 자세한 사항은 www.merck.com/clinicaltrials에서 확인할 수 있다.
MSD에 대해
오늘날 MSD는 글로벌 헬스케어 리더로서 건강한 세계를 만드는데 일조하고 있다. MSD는 머크(Merck & Co.)의 등록 상표로서, 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션에 본사를 두고 있다. MSD는 전문 의약품, 백신, 바이오 치료제, 일반의약품, 동물의약품을 통해 고객과 함께하며 140여 국가에 혁신적인 건강 솔루션을 제공하고 있다. 또한 MSD는 의약품을 기부하고 전달하는 광범위한 프로그램을 운영함으로써 의약품의 접근성 향상에 많은 노력을 기울이고 있다. 보다 자세한 내용은 www.msd.com 또는 www.msd-korea.com에서 확인 할 수 있으며 트위터, 페이스북, 유튜브에서도 만나 볼 수 있다.
