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Anticoagulation therapy for balancing the risks of stroke and bleeding in fragile AF patients

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▲고대구로병원 김치경 교수


Anticoagulation therapy for balancing the risks of stroke and bleeding in fragile AF patients

연자 : 고대구로병원 김치경 교수



금일 좌담회에서는 고령, 신장애, 저체중, 낙상 위험, 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈 발작 과거력, 항혈소판제 병용 등과 같이 취약한(fragile) 심방세동 환자에서의 항응고 요법 전략에 대해 살펴보는 시간을 갖도록 하겠다.

Anticoagulation in atrial fibrillation

뇌졸중의 발생에 있어 심방세동이 밀접하게 연관되어 있다는 사실은 잘 알려져 있으며, 특히 고령화에 따라 심방세동 및 뇌졸중의 위험은 점차 증가하고 있는 것으로 확인되고 있다.

 1) NOAC vs. Warfarin

심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위해 항응고 요법이 사용되고 있으며, 항응고제 중 NOAC (non-vitamin K antagonist oral anticoagulant)은 여러 가지 메타분석을 통해 심방세동 환자에서의 뇌졸중 또는 전신색전증 위험 감소에 있어 warfarin 대비 우월하며, 출혈 발생 위험에 있어서도 warfarin 대비 안전한 것으로 확인되고 있다.

유효성 측면에서 NOACwarfarin 대비 우월하다는 것은 약간의 어폐가 있으나, warfarintarget TTR (time in therapeutic range) 범위 내로 조절하는 것이 매우 어렵고 약물순응도가 양호하지 않으며, RWD (real-world data)에서도 warfarin 대비 NOAC의 우수성이 확인되고 있는 것으로 미루어볼 때 유효성 측면에서도 NOACwarfarin 대비 좋은 결과를 보여주고 있다고 이야기할 수 있다. 또한 안전성 측면에 있어서도 NOACwarfarin 대비 ICH (intracranial hemorrhage)와 같은 출혈 양상의 위험을 절반으로 낮추는 것으로 확인됨에 따라 신경과 의료진의 선호도가 높은 약제로 알려져 있다.

2) Edoxaban: Well-balanced efficacy and safety

다양한 연구 결과를 통해 NOAC의 유효성과 안전성이 확인되었음에도 불구하고 여전히 심방세동 환자에서는 유효성과 안전성의 균형을 고려한 항응고제의 선택이 중요하다. 이러한 관점에서 edoxaban11회 복용으로 복약순응도가 우수하며 유효성과 안전성의 균형이 잡혀있는 항응고제로서 주목을 받고 있다.

Value of edoxaban in fragile AF patients

고령 환자, 저체중 환자, 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈 발작의 기왕력이 있는 환자, 항혈소판제를 복용하고 있는 환자, 낙상 위험이 있는 환자, 신장애를 동반한 환자와 같이 취약한 환자군에서는 어떤 항응고제를 사용하는 것이 적절한지와 관련하여 edoxaban의 데이터를 살펴보고자 한다. Edoxaban은 유효성 측면뿐만 아니라 안전성 측면에서의 장점이 두드러지는 항응고제이기 때문에 취약한 환자에서 유용하게 사용할 수 있는 약제가 될 수 있다. 전문가 입장에서 볼 때 edoxaban의 경우 특수한 상황에서 사용하기에는 다소 약한 약제라는 생각이 들 수도 있지만, 일반적인 상황이나 취약한 환자군에서 안전성 관련 큰 우려없이 사용하기 좋은 약제라 할 수 있다.

 1) Elderly NVAF patients

심방세동의 유병률은 고령이라는 인자와 강한 연관성을 보이며, 뇌졸중의 예방에 있어서도 나이는 배제할 수 없는 고려사항이다. 메타분석을 통해 확인되었듯이 고령 환자에서도 모든 NOAC은 유효성과 안전성 측면에서 warfarin 대비 우수한 것으로 나타났다.

  Safety outcomes of 4 NOACs in elderly patients

4가지 NOACpivotal study 75세 이상 고령 환자군의 주요 출혈 관련 위험을 살펴본 결과에 따르면, RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy) 연구와 ROCKET AF (Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation) 연구에서는 dabigatranrivaroxaban 모두 warfarin 대비 주요 출혈 발생의 위험 감소에 대한 이점을 보이지 않았으나, ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) 연구와 ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction Study 48) 연구에서는 apixabanedoxabanwarfarin 대비 주요 출혈에 대해 각각 36% (HR [hazard ratio] 0.64; 95% CI [confidence interval] 0.52-0.79), 17% (HR 0.83; 95% CI 0.70-0.99)의 위험 감소를 나타냈다.

Safety outcomes of edoxaban in patients over 85 years old

또한 edoxaban의 경우 85세 이상의 초고령 환자 대상 분석 결과를 통해 warfarin 대비 유효성과 안전성 측면에서 좋은 결과를 확인할 수 있었다. 초고령 환자에서 warfarin 대비 edoxaban의 유효성과 안전성을 분석한 결과, 뇌졸중/전신색전증의 연간 발생률은 warfarin군에서 3.5%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 2.5%/year27%의 위험 감소를 나타냈고(HR 0.73; 95% CI 0.40-1.33), 주요 출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서 8.8%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 5.0%/year42%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.58; 95% CI 0.35-0.94).

 2) NVAF patients with renal impairment

심방세동과 마찬가지로 신장애 역시 나이가 증가함에 따라 유병률이 증가하며, 고령 심방세동 환자의 65%는 신장애를 동반하는 것으로 알려져 있는 만큼 심방세동 환자에서는 신장애를 고려한 항응고제의 선택이 중요하다. 신장을 통한 NOAC의 배출률을 살펴보면, dabigatran80%로 다른 NOAC에 비해 높은 편이며, rivaroxaban의 경우 35%, apixaban의 경우 27%, edoxaban의 경우 50%xaban 계열 약제는 신기능에 의한 영향이 다소 적은 편이다. Edoxaban은 신기능이 매우 양호한 환자에서 30 mg을 사용했을 때 효과가 감소할 수 있다는 우려가 있지만, 신기능이 저하된 환자에서는 큰 문제없이 사용 가능한 항응고제로 여겨지고 있다.

Safety outcomes of edoxaban in patients according to renal function

신기능에 따라 환자군을 나누어 warfarin 대비 edoxaban의 유효성과 안전성을 분석한 결과, 뇌졸중, 전신색전증, 주요 출혈 또는 모든 원인에 의한 사망의 연간 발생률은 CrCl (creatinine clearance) >95 mL/min인 환자에서 edoxaban4.6%/year, warfarin5.0%/year로 유사하였고(HR 0.93; 95% CI 0.77-1.13), CrCl >50-95 mL/min인 환자에서도 edoxaban 7.0%/year, warfarin 7.7%/year로 유사하였다(HR 0.91; 95% CI 0.82-1.00). CrCl 30-50 mL/min인 환자에서는 edoxaban11.4%/year, warfarin13.4%/yearwarfarin군 대비 edoxaban군에서 유효성과 안전성에 대한 net clinical benefit이 큰 경향을 보였다(HR 0.86; 95% CI 0.75-0.98). 따라서 주요 출혈을 포함한 안전성 및 유효성을 고려했을 때 신기능이 저하된 환자에서도 edoxaban을 안전하게 사용할 수 있는 것으로 확인되었다(Figure 1).


Figure 1. 신장애를 동반한 심방세동 환자에서 edoxaban의 유효성과 안전성

 3) NVAF patients with low body weight

저체중 환자의 경우 주요 출혈의 발생 위험이 증가하고 예후도 좋지 않다는 것이 잘 알려져 있다. 관련하여 콜레스테롤 수치가 낮을 경우 주요 출혈의 발생 위험이 높다는 이야기도 있었는데, 실제로 콜레스테롤 수치가 낮아서인지 취약하기 때문인지 명확하지는 않지만 저체중 환자에서는 항응고제 사용 시 주의가 필요하다는 것이 일반적인 견해이다.

Efficacy and safety outcomes of NOACs in patients with low body weight

50 kg을 기준으로 환자를 나눠 NOACwarfarin의 유효성과 안전성을 비교한 결과에 의하면, 50-60 kg 환자군과 50 kg 미만 환자군 모두에서 warfarin 대비 NOAC 사용 시 허혈성 뇌졸중, ICH, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망에 대한 복합 평가변수의 발생률이 적은 것으로 확인돼 저체중 환자에서 warfarin 대비 NOAC의 우수한 유효성과 안전성을 확인할 수 있었다.

 4) NVAF patients with falling risk

Case report

86세 남성 환자로 고혈압, 당뇨병, 만성 신질환, 협심증, 심부전, 파킨슨병을 동반하고 있었고, warfarin으로 target TTR에 도달하여 심방세동을 관리하고 있었으며, 2012년 우측 중대뇌동맥(middle cerebral artery) 경색이 확인되었으나 기능적으로는 큰 문제없이 생활을 유지하고 있었다. 2017년 구음장애와 자세불안정(postural instability)으로 인해 협진 의뢰가 왔고 응급실 내원 당시 PT-INR (prothrombin time-international normalized ratio)1.81로 확인되었다. 영상검사 결과에서 소혈관질환이 심한 상태로는 보이지 않았고, 나이나 동반질환을 고려했을 때 대혈관의 상태도 나쁘지 않았다.

초기 치료 시 dabigatran 110 mg BID (twice daily)를 처방했다가 apixaban 5 mg BID로 변경하여 치료를 진행하였고, 좌심방이 폐색술(LAAC)에 대한 제안을 받았으나 NOAC을 변경하는 것으로 충분한 치료가 가능하다고 판단하였다. 이후 안면에 심한 타박상을 입은 상태로 신경외과 병동에 입원해 있는 상황에서 환자를 만나게 되었고, 파킨슨병으로 인해 자주 부딪히게 되면서 SDH (subdural hemorrhage) 소견이 영상검사 결과에서 확인되었다.

낙상 위험이 있는 환자이기 때문에 어떤 치료 전략이 보다 적절할지 고민하게 되었고, 후속 치료를 위해 edoxaban의 투여를 고민하고 있는 환자이다. 심장내과에서는 심방세동 환자를 진료할 때 SDH에 대한 관심도가 낮은 편인데, 증례의 환자를 통해 SDH와 같은 출혈 위험과 낙상 위험이 있는 환자에서의 항응고제 사용에 대해 관심을 갖게 되었다.

  Efficacy and safety outcomes of edoxaban in falling risk patients

낙상 위험이 있는 환자에서 NOACwarfarin의 효과를 분석한 연구에는 ENGAGE AF-TIM 48 연구와 ARISTOTLE 연구가 있는데, ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서는 전향적으로 낙상 경향에 대한 정의를 내렸고, ARISTOTLE 연구에서는 후향적으로 분석을 진행하였다.

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서는 낙상 과거력이 있는 경우, 하지가 약화되어 있는 경우, 균형을 잡기 어려운 경우, 인지 장애가 있는 경우, 기립성 저혈압인 경우, 향정신성 약물을 사용하는 경우, 중증 관절염인 경우, 어지럼증이 있는 경우 중 1가지 이상에 해당할 경우 낙상 고위험 환자로 분류하여 warfarin 대비 edoxaban의 유효성과 안전성을 분석하였다. 낙상 고위험 환자군과 낙상 위험이 증가되어 있지 않은 환자군을 비교해보면 낙상 위험이 높은 환자군은 75세 이상의 고령 환자의 비율이 65.6%로 대조군의 39.0% 대비 높았고, 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈 발작의 기왕력이 있었던 비율이 41.3%로 대조군의 27.7% 대비 유의하게 높았다. 이러한 낙상 고위험 환자군에서 edoxaban을 사용했을 때 warfarin 대비 출혈성 뇌졸중, ICH, 생명을 위협하는 출혈, 모든 원인에 의한 사망, net clinical endpoint의 위험 감소가 더 큰 것으로 나타났다(Figure 2).


Figure 2. 낙상 고위험 환자군에서 warfarin 대비 우수한 edoxaban의 유효성 및 안전성

 5) Previous stroke or TIA patients

Case report

78세 남성 환자로 2013년 심방세동 진단을 받은 뒤 aspirinwarfarin으로 변경하여 투여하였고, warfarin 연관 뇌출혈 과거력이 확인되었으며, 기저질환으로 고혈압, 당뇨병, COPD (chronic obstructive pulmonary disease) 등이 있었다. 이후 dabigatran 110 mg BID triflusal로 처방을 변경하였고, 영상검사에서 소혈관 관련 사건에 대한 소견이 관찰되었다. 20192월 영상검사에서 ICH IVH (intraventricular hemorrhage) 소견 및 미세출혈이 광범위하게 관찰되었다.

타 진료과에서 역전제가 있는 dabigatran이 좋을지, 출혈 위험이 낮은 apixaban이나 edoxaban을 사용해야 할지에 대한 문의가 있었고, 출혈 위험을 고려하여 apixaban 2.5 mg BID를 사용하면서 TTE (transthoracic echocardiography) 결과를 확인하였고, 경과가 호전되었다가 악화되는 양상이 반복되어 뇌졸중 예방 전략에 대한 고민이 있었던 환자였다. 현재는 LAA occluder를 사용하여 치료한 상태인데, 당시에는 LAA occluder를 사용하지 못할 경우 어떤 치료 옵션을 사용할 수 있을지, edoxaban 30 mg 투여가 옵션이 될 수 있을지에 대해서도 생각해볼 수 있었던 환자였다.

Efficacy and safety outcomes of 4 NOACs in patients with previous stroke or TIA

뇌졸중이나 일과성 뇌허혈 발작과 같은 뇌혈관 사건의 과거력이 있는 환자 역시 뇌졸중의 재발 위험이 높기 때문에 취약한 환자군이라 할 수 있다. 아직까지 뇌졸중의 2차 예방에 초점을 맞춰 임상연구를 진행한 사례는 없고, 뇌졸중 예방에 초점을 맞추되 1차 예방과 2차 예방이 혼재되어 있으며 사후분석 결과 정도만 확인할 수 있는 상황이다.

4가지 NOACpivotal study를 메타분석한 결과에 의하면 뇌졸중이나 전신색전증, 모든 원인에 의한 뇌졸중의 발생 위험이 warfarin 대비 NOAC에서 14% 가량 낮은 것으로 확인되었고, 안전성 측면에서도 주요 출혈의 발생 위험이 warfarin 대비 NOAC에서 11% 가량 낮은 경향을 보였다. 특히 ICH의 발생 위험은 warfarin 대비 NOAC에서 46% 더 낮은 것으로 나타나 warfarin 대비 NOAC의 우수한 결과를 보여주었다. 개인적으로 흥미로웠던 데이터 중 하나가 dabigatran 150 mg BID에 대한 데이터인데, 뇌졸중의 1차 예방에 대해서는 warfarin 대비 dabigatran 150 mg이 좋은 결과를 보여주었으나 오히려 2차 예방에 대해서는 warfarin 대비 위험 감소가 낮아 뇌졸중이나 전신색전증의 발생 위험이 높은 환자에서 무조건적으로 warfarin 대비 NOAC이 좋은 치료 옵션이 될 수는 없는 것으로 생각하게 되었다.  

Efficacy and safety outcomes of edoxaban in patients with previous stroke or TIA

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 포함된 환자들 중 뇌혈관 사건의 과거력이 있는 환자에서 warfarin 대비 edoxaban의 결과를 분석하였다. 유효성 측면에서는 warfarin군 대비 edoxaban 60 mg군에서 출혈성 뇌졸중, 전신색전성 사건의 발생률이 감소하였고, 허혈성 뇌졸중+전신색전성 사건+출혈성 뇌졸중의 연간 발생률이 warfarin군에서 2.85%, edoxaban 60 mg군에서 2.44%warfarin 대비 edoxaban 투여 시 14%의 위험 감소를 나타냈다(Figure 3). 이러한 결과는 뇌졸중/일과성 뇌허혈 발작의 과거력이 없는 대조군과 비교했을 때 유의한 차이를 보이지 않았다(Pint=0.86). 안전성 측면에서도 뇌졸중/일과성 뇌허혈 발작의 과거력 유무에 관계없이 edxoabanwarfarin 대비 확연히 ICH 발생률의 위험을 낮추는 결과를 보여주었다.



Figure 3. 뇌졸중/일과성 뇌허혈 발작의 과거력이 있는 환자에서 warfarin 대비 edoxaban의 유효성 및 안전성

 6) AF patients using single antiplatelet therapy

Real-world에서 항혈소판제를 복용하고 있는 환자에서의 항응고 요법에 대해 고민하게 되는데, 대부분의 임상연구에서는 항혈소판제를 복용하고 있던 환자에서 항혈소판제 투여 중단 여부에 관계없이 연구가 진행된 것을 확인할 수 있다.

Efficacy and safety outcomes of edoxaban in patients using SAPT

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에 참여한 환자 중 단일항혈소판 요법을 받고 있는 환자를 대상으로 edoxaban 또는 warfarin의 유효성 및 안전성 분석을 진행하였다. 관상동맥질환 과거력이 확인된 환자의 비율은 단일항혈소판 요법을 받고 있는 환자군에서 48.9%, 받고 있지 않은 환자군에서 27.8%로 유의한 차이를 보였고, HAS-BLED score3점 이상인 환자의 비율 역시 단일항혈소판 요법을 받고 있는 환자군에서 79.3%, 받고 있지 않은 환자군에서 35.0%로 유의한 차이를 보였다.

분석 결과에 따르면 edoxaban군은 항혈소판제 투여 여부에 관계없이 warfarin군 대비 뇌졸중/전신색전증, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 심근경색, 심혈관계 원인에 의한 사망의 발생 위험이 낮은 경향을 보였다. 실제 진료 시에는 모든 허혈성 뇌졸중이 심방세동에 의해 발생하는 것은 아니기 때문에 허혈성 뇌졸중의 발생 위험을 낮추기 위해 다른 기전의 약제를 추가하는 전략에 대해서도 생각해보게 되는데, 분석 결과를 바탕으로 할 때 warfarin의 경우에는 일부 선별된 환자에서만 약제 추가를 고려해볼 수 있겠지만 NOAC의 경우에는 보다 광범위한 환자에서 적용이 가능할 것으로 생각된다.

안전성 측면에서도 항혈소판제 투여 여부에 관계없이 warfarin군 대비 edoxaban군에서 치명적인 출혈, ICH, 생명을 위협하는 출혈, 모든 출혈의 발생 위험이 낮거나 유사한 것으로 확인되었다. , 주요 출혈의 경우 warfarinedoxaban 간 큰 차이를 보이지 않았기 때문에 위장관 출혈 등에 대해서는 주의가 필요할 것으로 생각된다.

ADDON – Ongoing study in Korea

현재 한국에서 심방세동과 유의한 죽상경화증을 동반한 허혈성 뇌졸중 환자 1,200명을 대상으로 edoxaban 단독요법 또는 edoxaban+항혈소판제 병용요법의 유효성을 평가하는 ADDON 연구가 진행되고 있다. 1차 평가변수로서 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 심근경색, 혈관계 원인에 의한 사망을 포함하는 MACE (major adverse cardiovascular event) 사건이 발생하기까지의 시간에 대해 평가가 이루어질 예정이다.

Conclusion

취약한 심방세동 환자는 고령이거나 동반질환이 있을 가능성이 높기 때문에 뇌졸중이나 출혈의 위험이 증가하게 되므로 항응고 요법을 사용하는 데 있어 어떤 약제를 사용하는 것이 최적의 치료가 될 수 있을지 고민하게 된다.

Edoxaban의 경우 유효성과 안전성의 균형이 잘 잡혀있고, 고령 환자, 신장애 환자, 저체중 환자, 낙상 고위험 환자, 뇌졸중이나 일과성 뇌허혈 발작의 과거력이 있는 환자, 단일항혈소판제를 복용하고 있는 환자와 같이 취약한 환자군에서 warfarin 대비 유효성과 안전성을 확인한 임상근거가 마련되어 있다. 특히 edoxaban은 취약한 환자나 60 mg의 표준용량을 병용 약제로 사용하는 데 부담이 없다는 장점이 있기 때문에 real-world나 임상연구를 진행하는 데 있어 유용한 약제로 생각된다.

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